【四川大學(xué)案例】

連續(xù)流催化加氫合成順式-2-1,3-二醇：一種(+)-甲砜霉素和(+)-氟苯尼考的重要中間體

【關(guān)聯(lián)儀器-微通道固定床反應(yīng)器MF200】

【摘要】

四川大學(xué)華西藥學(xué)院陳芬兒院士課題組報(bào)道了一種使用連續(xù)流動工藝快速高效地合成順式-2-氨基基-1,3-二醇的方法。起始原料為順式-2-硝基-1,3-二醇骨架，在裝有雷尼鎳催化劑的微型固定床反應(yīng)器中與氫氣發(fā)生反應(yīng)，最后以93%的分離收率得到了順式-2-氨基-1,3-二醇產(chǎn)物。由于傳質(zhì)增強(qiáng)，連續(xù)流體系中的反應(yīng)時(shí)間顯著減少（從間歇式36小時(shí)到連續(xù)流僅用5分鐘）。文章先后研究了催化劑和溶劑類型、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、壓力和氫氣流速的影響。該連續(xù)流工藝的最佳條件如下：以雷尼鎳為催化劑，反應(yīng)溫度為25攝氏度，反應(yīng)壓力為10 bar，反應(yīng)溶劑為含有3%冰醋酸的甲醇溶液，氫氣流速為25 sccm，液體流速為0.6 mL/min。另外，文章研究了10-40℃溫度范圍內(nèi)的反應(yīng)動力學(xué)，測定了催化氫化反應(yīng)的速率常數(shù)和活化能。該連續(xù)流工藝可實(shí)現(xiàn)百克級規(guī)模的對順式-2-硝基-1,3-二醇的高效氫化，可以連續(xù)運(yùn)行240 多個(gè)小時(shí)以上，總產(chǎn)率為73.6克/天。

【研究背景】

近年來，由于多重耐藥菌的出現(xiàn)，臨床上很難治療相關(guān)的細(xì)菌感染。研究表明，胺醇類抗生素對多重耐藥菌有一定的抑制作用[1]。胺醇類抗生素又稱氯霉素抗生素，是一類廣譜抗生素，主要包括(-)-氯霉素、(-)-阿奇霉素、(+)-甲砜霉素和(+)-氟苯尼考。在這些抗生素中，(+)-甲砜霉素和(+)-氟苯尼考具有抗菌譜廣、抗菌活性高、副作用相對較低等卓越特性[2]。目前，氟苯尼考的產(chǎn)量已達(dá)到約4000噸/年，并已廣泛用于預(yù)防和治療鳥類、魚類和哺乳動物的細(xì)菌感染[3]。這兩種抗生素具有相同的順式-2-氨基-1,3-二醇骨架。因此，越來越多的研究關(guān)注在關(guān)鍵手性中間體的合成上：即帶有連位立體中心的順式-2-硝基-1,3-二醇部分。圖 1 總結(jié)了以往報(bào)道的順式-2-氨基-1,3-二醇的四種主要合成路線[4-7]。例如，作者所在的課題組在2011 年通過Sharpless不對稱環(huán)氧化和釩催化的不對稱環(huán)氧化反應(yīng)，然后進(jìn)行環(huán)氧化物開環(huán)和構(gòu)型反轉(zhuǎn)操作，分別得到疊氮化物2和 N-Bn保護(hù)的氨基醇3 [4,5]。接著，使用Pd/C作為催，通過脫芐基和還原疊氮基反應(yīng)，將2轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物1，收率為85%（圖 1a）。另一種已開發(fā)的有效的路線，是同樣使用 Pd/C 作為催化劑，與甲酸反應(yīng)通過催化轉(zhuǎn)移氫化由化合物3合成1，收率達(dá)到94%（圖 1b）。然而，這兩種方法中獲取3的途徑比較繁瑣，制備周期長，從而增加了成本。2016年，作者課題組開發(fā)了Ru催化不對稱轉(zhuǎn)移氫化/動態(tài)動力學(xué)拆分策略，生成了具有兩個(gè)相鄰立構(gòu)中心的化合物12，隨后進(jìn)行構(gòu)型反轉(zhuǎn)和酯還原步驟，得到N-Boc受保護(hù)的氨基醇4（圖 1c）[6]。然后，用 TFA 對化合物4進(jìn)行 Boc 基團(tuán)脫保護(hù)，最后在溫和條件下以92%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物1。盡管該策略避免了使用昂貴的催化體系，但由于整體構(gòu)建兩個(gè)手性中心的對映選擇性差，該過程被認(rèn)為不適合進(jìn)行大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，而且生產(chǎn)率也不理想。除化學(xué)方法外，Lin課題組報(bào)道了一種一鍋法酶催化合成順式-2-氨基-1,3-二醇（1）的工藝，收率76%，立體選擇性高（96% de, > 99 % ee，圖 1d)[7]。雖然這個(gè)過程的步驟很短；但底物濃度低，酶活性不穩(wěn)定，同樣限制了其工業(yè)應(yīng)用。因此，需要采用綠色、高效和快速合成方法來簡化形成順式-2-氨基-1,3-二醇（1）的一般策略。連續(xù)流工藝是近十年發(fā)展起來的一項(xiàng)新技術(shù)，與傳統(tǒng)的間歇式工藝相比，它具有許多優(yōu)點(diǎn)，包括易于放大、質(zhì)量高、反應(yīng)速度快、更加環(huán)保，并且具有不需要純化和簡單后處理的連續(xù)過程[8-15]。在本研究中，作者開發(fā)了一種連續(xù)流催化氫化工藝來更安全地生產(chǎn)制備順式-2-氨基-1,3-二醇1 ，該工藝更易于管理調(diào)控，并克服了現(xiàn)有工藝的缺陷。

圖 1. 已報(bào)道的合成順式-2-氨基-1,3-二醇(1)合成策略

硝基直接與氫氣反應(yīng)加氫被認(rèn)為屬于綠色化學(xué)過程[16]。脂肪族硝基的加氫反應(yīng)在制藥工業(yè)中合成關(guān)鍵中間體時(shí)非常重要。然而，由于反混嚴(yán)重、傳質(zhì)性能差，傳統(tǒng)間歇反應(yīng)器難以實(shí)現(xiàn)高選擇性，導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間長，并且對后續(xù)分離工藝的要求較高[17-19]。近年來，許多芳烴硝基還原反應(yīng)均采用了連續(xù)流化學(xué)方法[20-24]。然而，在連續(xù)流動中脂肪族硝基的氫化少有報(bào)道，并且會受到低反應(yīng)活性和對壓力和溫度的特殊要求的限制。在作者之前的工作中，采用Pd(OH)2/C作為催化劑，以順式-2-硝基-1,3-二醇(7)為起始原料，成功完成了脂肪族硝基的連續(xù)流加氫反應(yīng)，得到順式-2-氨基-1,3-二醇 (1)的產(chǎn)率為91%，但生產(chǎn)效率僅為 5.0克/天（圖 2）[25]。為了提高產(chǎn)率和降低生產(chǎn)成本，本文針對各種反應(yīng)條件，如催化劑類型、溶劑組成, 反應(yīng)溫度, 反應(yīng)時(shí)間, 液體流速, 壓力和 氫氣流速等進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用雷尼鎳作為催化劑，在室溫和低反應(yīng)壓力下即可得到目標(biāo)產(chǎn)物syn-2-氨基-1,3-二醇(1)。最后，該連續(xù)流反應(yīng)體系持續(xù)進(jìn)行了超過10天的運(yùn)行生產(chǎn)，總分離產(chǎn)量為93%，生產(chǎn)能力為73.6 克/天。

圖 2. 連續(xù)流催化氫化順式-2-硝基-1,3-二醇 (7)

本文的連續(xù)流系統(tǒng)包括微混合器、固定床反應(yīng)器和氣液分離器，如圖3所示。反應(yīng)原料順式-2-硝基-1,3-二醇7溶于特定溶劑中，由 MPF0502C (Sanotac) 柱塞泵輸送至微混合器（316 不銹鋼，內(nèi)徑0.20 mm），在此將溶液預(yù)熱至反應(yīng)溫度并與氫氣混合。反應(yīng)固定床中裝填有雷尼鎳（20-40 目）催化劑和用于分散的SiO2（25-50目），工作體積約為3.0 mL，其通過 2.0 mL 螺旋預(yù)熱管（316 不銹鋼，內(nèi)徑 0.16 mm）連接到微混合器。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液進(jìn)入液氣分離器中（316不銹鋼，150 mL體積），在其頂部使用背壓調(diào)節(jié)器（BPR）用來控制反應(yīng)壓力，實(shí)驗(yàn)過程匯總采用氮?dú)鈦韼椭３址€(wěn)定的背壓，從而便于調(diào)節(jié)氫氣流速。固定床的內(nèi)部體積是通過用甲醇充滿固定床反應(yīng)器，然后將甲醇泵出來的方法進(jìn)行測量，流出反應(yīng)器的甲醇體積就是內(nèi)部體積。在特定時(shí)間可以從氣液分離器底部收集樣品用于離線分析。反應(yīng)時(shí)間通過改變混合溶劑的流速而不是改變反應(yīng)柱的體積來控制。同時(shí)，氫氣的流速由氣體流量計(jì)控制調(diào)節(jié)，反應(yīng)溫度使用連接到固定床裝置的油浴系統(tǒng)控制。

圖3. 連續(xù)流催化氫化工藝示意圖

【設(shè)備工藝流程圖】

【結(jié)果與討論】

（1）催化劑對間歇反應(yīng)的影響

首先，作者在間歇操作中研究了催化劑類型對轉(zhuǎn)化率和分離收率的影響。使用五種常用的加氫催化劑，以甲醇為溶劑研究了順式-2-氨基-1,3-二醇 (1)的合成，并在相同的反應(yīng)時(shí)間（48 小時(shí)）后記錄轉(zhuǎn)化結(jié)果。結(jié)果如表1所示，雷尼鎳催化的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率較低，目標(biāo)產(chǎn)物1的產(chǎn)率為64%（條目 1）。使用 5% Pt/C做催化劑對反應(yīng)完全沒有作用（條目 2）。以Pd/C為催化劑，原料2-硝基-1,3-二醇7被完全轉(zhuǎn)化，然而，由于生成了硝基還原中間產(chǎn)物，產(chǎn)率一般（條目 3 和 4）[16b,21,23]。使用10% Pd(OH)2/C做催化劑，獲得了最佳的催化活性和轉(zhuǎn)化率，并且產(chǎn)物的最高產(chǎn)率為90%（條目 5）。這些結(jié)果與之前的研究結(jié)果相匹配，其中Pd/C的催化性能比雷尼鎳更好[26]。雖然之前文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道使用雷尼鎳作為催化劑用于硝基還原反應(yīng)的的連續(xù)流工藝，但其工業(yè)應(yīng)用受到高溫、高壓以及低轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率的限制[27-29]。從經(jīng)濟(jì)角度考慮，雷尼鎳和10% Pd(OH)2/C均采用較高的原料起始濃度再次進(jìn)行反應(yīng)對比（條目6和7）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，10% Pd(OH)2/C的分離收率急劇下降，從90%下降到78%，這不利于獲得高生產(chǎn)率，雷尼鎳變化較小。因此，本文進(jìn)行了更多使用雷尼鎳作為催化劑的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步研究。

表1. 間歇式催化氫化7反應(yīng)催化劑的催化活性對a

a 除非另有說明，所有反應(yīng)是在25℃下用7（550.6 mg，2.0 mmol）和催化劑（110.1 mg，20%w/w）在甲醇（16.0 mL）中進(jìn)行。b轉(zhuǎn)化率通過LC-MS測定。c分離產(chǎn)率。d 7（1.0克，3.6毫摩爾）溶于甲醇（12.0毫升）

（2）溶劑對連續(xù)流反應(yīng)的影響

基于上述討論，作者建立了一個(gè)連續(xù)流微通道系統(tǒng)以便連續(xù)制備順式-2-氨基-1,3-二醇(1)。如上述圖 3 所示。反應(yīng)使用順式-2-硝基-1,3-二醇7 (10.0 g, 36.3 mmol) 為原料在微通道固定填充床（20.0 g Raney Ni、5.0 g SiO2 和3 mL反應(yīng)體積）中進(jìn)行的，反應(yīng)溫度為25℃，采用 MeOH 溶劑 (120.0 mL) ，氫氣氣體流量計(jì)控制氣體流速為80 sccm。轉(zhuǎn)化率和純度則通過 LC-MS 分析確定。當(dāng)在不同溫度和液體流速下進(jìn)行的反應(yīng)原料均已完全轉(zhuǎn)化時(shí)，產(chǎn)品純度的結(jié)果如圖4所示。

如圖4所示，在溫度低于15℃的條件下，隨著液體流速從0.5降至0.25 mL/min，目標(biāo)產(chǎn)物的純度略有增加。然后，在15-40℃的溫度范圍內(nèi)穩(wěn)定地保持在大約90%。此外，不同液體流速之間的純度差異隨著溫度從25℃升高到40℃而減小。例如，當(dāng)溫度為25℃時(shí)，隨著液體流速從1.0降低到0.25 mL/min，純度明顯提高，而溫度為40℃時(shí)，每個(gè)流速下產(chǎn)品的純度相近。當(dāng)溫度高于40℃時(shí)，產(chǎn)品純度下降。該結(jié)果是由在高溫下增加反應(yīng)時(shí)間引起的反應(yīng)選擇性降低引起的。在LC-MS光譜結(jié)果中，在50℃及MeOH溶劑系統(tǒng)中檢測到的雜質(zhì)增加。這一結(jié)果也驗(yàn)證了先前關(guān)于硝基氫化的研究結(jié)果[16b]。

圖4. 甲醇溶劑中雷尼鎳催化連續(xù)流氫化順式-2-硝基-1,3-二醇7反應(yīng)的純度結(jié)果

接下來，作者在MeOH/AcOH (95/5, v/v) 溶劑體系中對順式-2-硝基-1,3-二醇7進(jìn)行雷尼鎳催化氫化反應(yīng)（表 2）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在1.0 mL/min的液體流速（條目 1）條件下可以獲得純度91%的化合物1的成鹽產(chǎn)品，在0.5 mL/min的液體流速（條目 2）條件下，純度提高到了98%。與單純的MeOH溶劑相比，MeOH/AcOH溶劑體系中質(zhì)子轉(zhuǎn)移運(yùn)動速率的增加，獲得產(chǎn)品的純度顯著提高。因此，本文隨后在連續(xù)流體系中研究了甲醇中冰醋酸的體積含量的影響。在相同的液體流速下，當(dāng)甲醇中冰醋酸的體積含量小于3%時(shí)（乙酸與反應(yīng)物 7的摩爾比為1.7 當(dāng)量；條目2-6），目標(biāo)產(chǎn)物的純度略有下降。同時(shí)還可注意到，在MeOH/AcOH 溶劑體系中，目標(biāo)產(chǎn)物以化合物鹽的形式得到，這并不影響后續(xù)的合成步驟。最終，由于溶液中乙酸的摩爾量不足（乙酸與反應(yīng)物7的摩爾比為0.6當(dāng)量，小于1.0當(dāng)量），當(dāng)含量為1%時(shí)獲得了化合物1及鹽的混合物。詳見參考信息（SI）。

表2. 在甲醇/乙酸溶劑體系中進(jìn)行連續(xù)流催化氫化結(jié)果

a 化合物7 (10.0 g, 36.3 mmol) 在MeOH/AcOH (120.0 mL, v/v) 溶劑中，溫度25 °C, 壓力40 bar , 氫氣流速80 sccm；b 轉(zhuǎn)化率和純度由 LC–MS方法測定。

（3）液體流速對連續(xù)流反應(yīng)的影響

根據(jù)上述結(jié)果，作者發(fā)現(xiàn)液體流速可以顯著影響反應(yīng)過程和產(chǎn)品純度。因此，接下來本文研究了液體流速的影響，范圍為0.4-2.0mL/min，同時(shí)，氣體流速在40 bar背壓下保持在80 sccm不變。反應(yīng)原料的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)品純度的結(jié)果如表3所示，結(jié)果表明，當(dāng)液體流速不超過1.25 mL/min時(shí)，原料可以完全轉(zhuǎn)化。產(chǎn)品的純度隨著液體流速的降低而增加。如果流速不大于0.6 mL/min，反應(yīng)柱中氣體和液體之間有足夠的接觸機(jī)會，可以獲得最佳純度?？紤]到實(shí)際的生產(chǎn)效率，本文選用的最合適的條件是0.6 mL/min。

表3. 連續(xù)流中液體流速的影響結(jié)果a

a 化合物7 (10.0 g, 36.3 mmol) 在MeOH/AcOH (120.0 mL, 97/3, v/v) 溶劑中，溫度25 °C, 壓力40 bar , 氫氣流速80 sccm；b 轉(zhuǎn)化率和純度由 LC–MS方法測定。

（4）壓力對連續(xù)流反應(yīng)的影響

接下來，本文在固定床反應(yīng)器中繼續(xù)研究了壓力對反應(yīng)純度的影響。反應(yīng)條件及結(jié)果見表4。如表4所示，當(dāng)反應(yīng)壓力在2～10bar范圍時(shí)，連續(xù)流催化氫化產(chǎn)品的純度逐漸升高。當(dāng)壓力高于10bar時(shí)，產(chǎn)物的純度穩(wěn)定在98%。因此，本文設(shè)置反應(yīng)壓力10 bar作為優(yōu)化后的反應(yīng)條件。

表 4. 在2-35 bar范圍內(nèi)，不同壓力條件下生成順式-2-氨基-1,3-二醇成鹽產(chǎn)品的純度結(jié)果ra

a 化合物7 (10.0 g, 36.3 mmol) 在MeOH/AcOH (120.0 mL, v/v) 溶劑中，溫度25 °C, 液體流速0.6 mL/min，氫氣流速80 sccm；b 轉(zhuǎn)化率和純度由 LC–MS方法測定。

（5）氫氣流速對連續(xù)流反應(yīng)的影響

在連續(xù)流加氫過程中，氫氣的流速可能會影響停留時(shí)間和氣液傳質(zhì)效果，從而影響反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和選擇性。如表5所示，氫氣流速較低（10-25 sccm）會將導(dǎo)致產(chǎn)品純度降低。例如，當(dāng)氫氣流速從25變?yōu)?0 sccm 時(shí)，產(chǎn)品純度會從98%下降到90%。而如果流速超過25 sccm，產(chǎn)品的純度則可以保持穩(wěn)定在98%。根據(jù)化學(xué)反應(yīng)中計(jì)量平衡，起始原料7可以在不小于12sccm的氫氣流速下完全轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物1的成鹽產(chǎn)品。在高于10 sccm 的氫氣流速下，反應(yīng)物都可以完全轉(zhuǎn)化，而在10 sccm 流速時(shí)，產(chǎn)品純度較低 (90%)。此結(jié)果可能是由于此時(shí)連續(xù)流體系中氫氣不足所致。最終，氫氣的流速確定為25 sccm，以確保原料完全轉(zhuǎn)化，得到較好的產(chǎn)品純度。

表 5. 氫氣流速對產(chǎn)品純度的影響a

a 化合物7 (10.0 g, 36.3 mmol) 在MeOH/AcOH (120.0 mL, v/v) 溶劑中，溫度25 °C, 液體流速0.6 mL/min，氫氣流速80 sccm；b 轉(zhuǎn)化率和純度由 LC–MS方法測定。

（6）反應(yīng)動力學(xué)

順式-2-硝基-1,3-二醇 (7) 在不同溫度條件下隨時(shí)間變化的轉(zhuǎn)化率如圖5所示， 5(a) 為間歇模式，圖 5(b) 為連續(xù)流模式。反應(yīng)溫度均為25℃，在間歇反應(yīng)反應(yīng)時(shí)間為500分鐘和連續(xù)流反應(yīng)時(shí)間2.5分鐘時(shí)，都可以實(shí)現(xiàn)原料大約95%的轉(zhuǎn)化率。其中，最高轉(zhuǎn)化率在間歇模式中運(yùn)行20小時(shí)后實(shí)現(xiàn)，但在連續(xù)流中只需要5分鐘。這表明，由于良好的混合性能和傳質(zhì)增強(qiáng)效果，連續(xù)流系統(tǒng)可以明顯提高反應(yīng)速率。在圖 5(b) 中，當(dāng)溫度從10℃增加到40℃時(shí)，反應(yīng)速率明顯加快。然而，盡管順式-2-硝基-1,3-二醇7的轉(zhuǎn)化率在40℃時(shí)反應(yīng)速率最快，但是25 ℃是連續(xù)流反應(yīng)產(chǎn)生的產(chǎn)物純度最高（見表6）。這一結(jié)果與之前關(guān)于甲醇溶劑體系中影響因素的討論一致，即高溫會導(dǎo)致化合物7在加氫過程中會產(chǎn)生更多雜質(zhì)。在10℃時(shí)反應(yīng)體系中存在硝基還原的許多中間體[16b,21,23]，如亞硝基、羥胺和偶氮中間體，該條件下產(chǎn)生的雜質(zhì)含量比25℃時(shí)高。此外，該結(jié)果表明，與間歇操作相比，可連續(xù)流工藝以顯著抑制流動中的副反應(yīng)發(fā)生，從而從根本上提高產(chǎn)率和純度。

圖 5. (a) 25 ℃條件下間歇反應(yīng)中7的轉(zhuǎn)化率隨時(shí)間變化結(jié)果

圖5.(b) 10，25和40 ℃條件下連續(xù)流反應(yīng)中7的轉(zhuǎn)化率隨時(shí)間變化結(jié)果

表6. 不同溫度下雷尼鎳催化氫化間歇式和連續(xù)流反應(yīng)結(jié)果

（7）百克規(guī)模的順式-2-氨基-1,3-二醇鹽的連續(xù)流合成

確定優(yōu)化條件和反應(yīng)動力學(xué)之后，作者在微通道固定床反應(yīng)器中連續(xù)流合成了順式-2-氨基-1,3-二醇成鹽產(chǎn)品。該工藝連續(xù)運(yùn)行了10天以上。原料順式-2-硝基-1,3-二醇7完全轉(zhuǎn)化，隨著運(yùn)行時(shí)間所需產(chǎn)物的純度變化如圖7所示。結(jié)果顯示，在240小時(shí)內(nèi)純度穩(wěn)地在98%，然后在250小時(shí)時(shí)略微下降到 96%。運(yùn)行250小時(shí)后，順式-2-氨基-1,3-二醇鹽的純度為93-95%，這可能是由于雷尼鎳催化劑的催化效率降低所致。最終，作者成功分離出約740 g順式-2-氨基-1,3-二醇成鹽產(chǎn)品，而且該工藝只需進(jìn)行并聯(lián)流程即可實(shí)現(xiàn)公斤級生產(chǎn)。

最終，對連續(xù)流系統(tǒng)中合成順式-2-氨基-1,3-二醇1鹽的產(chǎn)率進(jìn)行計(jì)算，并與相同條件下的間歇操作進(jìn)行了比較。對比結(jié)果見表8。首先，順式-2-硝基-1,3-二醇7的加氫反應(yīng)可以在室溫下以間歇式和流動式兩種方式進(jìn)行，其中連續(xù)操作更加經(jīng)濟(jì)且適合可持續(xù)生產(chǎn)。其次，反應(yīng)壓力從間歇式40 bar降低到10 bar，可以確保工業(yè)生產(chǎn)環(huán)境更加安全。同時(shí)反應(yīng)時(shí)間也從 36小時(shí)顯著減少到5分鐘，這是因?yàn)檫B續(xù)流中的反應(yīng)速率明顯提高，提高了反應(yīng)效率。最后，連續(xù)流系統(tǒng)中產(chǎn)品的分離產(chǎn)率為93%，比間歇模式高17%。催化劑的用量在連續(xù)流中比在間歇式工藝中減少了近7倍，使每克催化劑的生產(chǎn)量增加到了3.7克/天（即空間產(chǎn)率為73.6克/天）。間歇工藝的生產(chǎn)效率為每克催化劑2.8克/天，另外需要繁瑣的分離純化步驟。因此，順式-2-氨基-1,3-二醇1鹽的連續(xù)流合成是一種首創(chuàng)的快速有效的工藝方法。

圖 7. 百克級連續(xù)流催化氫化順式-2-硝基-1,3-二醇純度結(jié)果

圖 8. 間歇式和連續(xù)流生產(chǎn)順式-2-氨基-1,3-二醇1產(chǎn)品生產(chǎn)力對比

【結(jié)論】

●  在這項(xiàng)研究中，微通道連續(xù)流體系成功應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的順式-2-硝基-1,3-二醇的催化加氫反應(yīng)。起始原料順式-2-硝基-1,3-二醇7在填充有雷尼鎳催化劑的微通道固定床反應(yīng)器中與氫氣反應(yīng)，最終以93%的分離產(chǎn)率得到順式-2-氨基-1,3-二醇成鹽產(chǎn)品。

●  連續(xù)流反應(yīng)系統(tǒng)中的反應(yīng)速率顯著提高，從間歇式反應(yīng)的數(shù)天減少到連續(xù)流反應(yīng)數(shù)分鐘。副反應(yīng)得到顯著抑制，連續(xù)流工藝的目標(biāo)產(chǎn)物1的純度達(dá)到98%。

●  在甲醇/乙酸溶劑中研究了反應(yīng)時(shí)間、溫度、壓力和氫氣流速對產(chǎn)品純度的影響。最佳條件包括反應(yīng)溫度25 ℃、反應(yīng)壓力10 bar、使用3%冰醋酸的甲醇溶液作為反應(yīng)溶劑，液體流速0.6 mL/min，氫氣流速25 sccm，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘。反應(yīng)動力學(xué)研究認(rèn)為該反應(yīng)為偽一級反應(yīng)。通過測定反應(yīng)速率常數(shù)，得到的活化能為46.23 kJ/mol。

●  該連續(xù)流系統(tǒng)可以連續(xù)運(yùn)行10天以上，目標(biāo)產(chǎn)品的分離收率高達(dá)93%，生產(chǎn)效率為73.6克/天。與間歇式操作相比，這種對脂肪族硝基催化氫化的連續(xù)流系統(tǒng)以更短的反應(yīng)時(shí)間、更穩(wěn)定的生產(chǎn)效率和更安全的操作提供了有價(jià)值且獨(dú)特的信息。

【原文地址】

Yingqi Xia, Baijun Ye, Minjie Liu, Meifen Jiang, and Fener Chen Organic Process Research & Development Article ASAP DOI: 10.1021/acs.oprd.2c00100 （https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00100）

【一正科技簡介】

一正科技成立于 2006 年，作為深圳市高新技術(shù)企業(yè)、國家高新技術(shù)企業(yè)和深圳市高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)協(xié)會會員單位，2015 年公司通過了 ISO 9001 認(rèn)證，具有 Ezone 自主品牌。一正科技注重自有知識產(chǎn)品的申請和保護(hù)，已取得了多項(xiàng)實(shí)用新型專利及發(fā)明專利。開發(fā)了MF200微通道固定床反應(yīng)器、PER-10連續(xù)流光電催化反應(yīng)器、連續(xù)多級震蕩攪拌反應(yīng)器等裝置并在市場上得到良好的反饋，用戶遍布高校研究院和藥企、精細(xì)化工企業(yè)。

作為荷蘭Chemtrix微通道反應(yīng)器（適合液液氣液快速反應(yīng)），英國AM連續(xù)多級攪拌反應(yīng)器（適合氣液固多相慢反應(yīng)），瑞典SpinChem旋轉(zhuǎn)床反應(yīng)器（酶催化，固定化酶，催化劑需要回收的反應(yīng)），澳大利亞CSIRO催化劑固定化連續(xù)反應(yīng)器（適合催化劑固定的連續(xù)流反應(yīng)），比利時(shí)Creaflow光催化反應(yīng)器（氣液固光催化反應(yīng)），英國C-Tech電化學(xué)連續(xù)反應(yīng)器，英國Nitech連續(xù)結(jié)晶器，德國CINC連續(xù)萃取分離器，英國AWL連續(xù)過濾器在中國區(qū)的獨(dú)家代理商和技術(shù)服務(wù)商，深圳市一正科技有限公司為廣大高校和企業(yè)提供連續(xù)合成、在線萃取、連續(xù)結(jié)晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續(xù)工藝解決方案。

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