一、背景介紹

有機(jī)硼化物是合成化學(xué)中用途極為廣泛的組成部分，尤其是烷基硼化物是非常重要的合成前體,可以很容易地轉(zhuǎn)化為各種有價(jià)值的官能團(tuán),這些硼化物也廣泛應(yīng)用于材料科學(xué)和藥物化學(xué)等領(lǐng)域。然而，由于它們?cè)谧匀唤缰械南∪毙?，有機(jī)硼化物的獲取在很大程度上依賴(lài)于化學(xué)合成。對(duì)此，開(kāi)發(fā)更簡(jiǎn)單、更溫和、更有效的方法來(lái)合成烷基硼化物，是極具應(yīng)用價(jià)值的。

對(duì)于豐富且廉價(jià)的碳?xì)浠衔镏苯舆M(jìn)行C(sp³)?H鍵選擇性官能化，以生產(chǎn)高附加值化學(xué)品，不僅在有機(jī)化學(xué)中具有很高的回報(bào)，而且還有待充分探索?；诖饲闆r下，將惰性sp³ C-H鍵直接轉(zhuǎn)化為硼酸或硼酸酯是極具重要的應(yīng)用價(jià)值的。2023年以來(lái)哈工大(深圳)夏吾炯/郭林團(tuán)隊(duì)和英國(guó)布里斯托大學(xué)Varinder K. Aggarwal課題組在JACS上分別報(bào)道了光誘導(dǎo)LMCT條件下過(guò)渡金屬鐵和銅催化的、由自由基介導(dǎo)的烷烴脫氫C(sp³)-H硼化反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 7600-7611; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 15207-15217）。探索一個(gè)通用、可持續(xù)且無(wú)過(guò)渡金屬參與的平臺(tái)用于選擇性C(sp³)?H硼化反應(yīng)一直是有機(jī)化學(xué)家們追求的目標(biāo)。

圖1. 光電條件下的C(sp³)-H硼化反應(yīng)研究

二、實(shí)驗(yàn)部分

圍繞這一關(guān)鍵問(wèn)題，哈爾濱工業(yè)大學(xué)（深圳）的夏吾炯、郭林團(tuán)隊(duì)利用有機(jī)光電化學(xué)策略，在無(wú)需金屬和氧化劑的條件下，實(shí)現(xiàn)了非活化碳?xì)浠衔锏腃(sp³)?H硼化。該合成策略：1. 無(wú)需任何過(guò)渡金屬參與反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，可擴(kuò)展性強(qiáng)以及高效的流動(dòng)反應(yīng)證明該方法具有很大的工業(yè)應(yīng)用潛力；2. 該方法表現(xiàn)出了非常廣泛的底物適用范圍和對(duì)不同碳?xì)浠衔锏牧己媚褪苄?-簡(jiǎn)單烷烴、鹵化物、硅烷、酮、酯和腈都可以參與反應(yīng)（圖2）。

圖2. 底物適用范圍

為了進(jìn)一步證明這種光電化學(xué)方法的合成潛力，作者通過(guò)將已有的光電化學(xué)合成策略進(jìn)行改進(jìn)，成功的將這種批處理方案轉(zhuǎn)化為可擴(kuò)展的連續(xù)流動(dòng)合成方式，通過(guò)連續(xù)流光電化學(xué)反應(yīng)器（深圳市一正科技有限公司，型號(hào)：PER-10）實(shí)現(xiàn)了碳?xì)浠衔锱cB₂(cat)₂的更大規(guī)模的轉(zhuǎn)化（圖3）。

圖3. 連續(xù)流光電化學(xué)反應(yīng)器PER-10執(zhí)行連續(xù)流反應(yīng)

為了深入了解光電化學(xué)條件下未活化碳?xì)浠衔锱cB₂(cat)₂反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列機(jī)理實(shí)驗(yàn)。首先，通過(guò)將NaOCl與HCl混合產(chǎn)生Cl₂的方式，揭示了Cl₂通過(guò)電化學(xué)過(guò)程產(chǎn)生并且參與了光電化學(xué)C(sp³)-H硼化反應(yīng)（圖4a）。隨后，進(jìn)行了KIE實(shí)驗(yàn)，以探索HAT步驟是否是整個(gè)反應(yīng)過(guò)程的速率決定步驟。實(shí)驗(yàn)結(jié)果（kH/kD = 1.0）暗示HAT過(guò)程不是整個(gè)反應(yīng)過(guò)程的限制步驟（圖4b）。為了更深入地了解HAT物種的起源，作者通過(guò)使用N，N-二烯丙基（對(duì)甲苯磺基）胺在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下分離出氯代環(huán)產(chǎn)物進(jìn)行證實(shí)反應(yīng)當(dāng)中氯自由基的形成（圖4c）。接著，作者使用EPR進(jìn)行檢測(cè)關(guān)鍵的自由基中間體（圖4d）。

在證明了反應(yīng)過(guò)程中的關(guān)鍵中間體后，作者開(kāi)始研究C(sp³)-H硼化生成位點(diǎn)選擇性的來(lái)源。通常，通過(guò)氯自由基介導(dǎo)的HAT過(guò)程進(jìn)行的C(sp³)-H功能化反應(yīng)優(yōu)先發(fā)生在較弱的C–H鍵處，趨勢(shì)為3°>2°>1°?？紤]到KIE實(shí)驗(yàn)，氯自由基中介導(dǎo)的HAT步驟已被證明不是速率決定步驟。對(duì)此，作者假設(shè)氯自由基進(jìn)行HAT過(guò)程，最初產(chǎn)生3°碳中心自由基。然而，更多取代的自由基與B₂(cat)₂的反應(yīng)性較慢，可能導(dǎo)致空間不受阻礙的1°自由基的功能化較快，這意味著通過(guò)HAT形成烷基自由基是快速可逆的。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，作者通過(guò)合成了三種不同的氘化化合物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。正如預(yù)期的那樣，在反應(yīng)12 h后，觀察到中等程度的h/d交換，相應(yīng)的C–H硼化產(chǎn)物的叔碳位點(diǎn)的氘代減少（圖4e）。此外，作者通過(guò)選用2,3-二甲基丁烷（DMB）作為標(biāo)準(zhǔn)烷烴底物來(lái)探究位點(diǎn)選擇性（圖4f）。結(jié)果表明，苯亞甲基丙二腈64和丙烯酸苯基酯66作為典型自由基受體的加入大大抑制了C–H硼化反應(yīng)，而在較弱的3°C–H鍵上優(yōu)先產(chǎn)生C–H烷基化產(chǎn)物65（1°/3°的選擇性：1:3）和產(chǎn)物67（1°/3°的選擇性：1:6）。這些結(jié)果支持了形成碳中心自由基的可逆HAT過(guò)程，并表明自由基受體的使用在很大程度上影響了位點(diǎn)選擇性。

為了進(jìn)一步了解HCl在該光電化學(xué)系統(tǒng)中的作用，作者進(jìn)行了相應(yīng)的幾個(gè)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，如圖4g所示。作者使用H₃PO₄取代HCl成功地以67%的產(chǎn)率得到了所需的C–H硼化產(chǎn)物，這表明HCl在陰極表面作為質(zhì)子源，保護(hù)B2(cat)2免受陰極的單電子還原而非氯源的關(guān)鍵作用。作者通過(guò)分電池實(shí)驗(yàn)（圖4g）進(jìn)一步證實(shí)HCl在反應(yīng)中的作用。此外，為了進(jìn)一步揭示光電化學(xué)條件下的HAT物種，作者進(jìn)一步進(jìn)行了更多的機(jī)理實(shí)驗(yàn)（詳見(jiàn)文章補(bǔ)充信息）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在反應(yīng)過(guò)程中，游離的Cl自由基和Cl-硼絡(luò)合物都可能是HAT物種。

圖4. 機(jī)理探究

基于上述機(jī)制研究和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，作者提出了圖5所示的機(jī)制。首先，Cl-在陽(yáng)極表面被電化學(xué)氧化為Cl₂，然后通過(guò)光誘導(dǎo)Cl₂的均裂生成氯自由基物種(A)。根據(jù)其固有的選擇性，氯自由基與C(sp³)-H化合物（以S9為例）進(jìn)行HAT過(guò)程，得到碳中心自由基中間體(B)，該自由基可能由于空間位阻而無(wú)法在叔位點(diǎn)進(jìn)行C–H的硼化反應(yīng)。由于烷基的形成是可逆的（或者烷基可以通過(guò)與底物的其他分子形成可逆HAT而“異構(gòu)化”），因此生成空間上不受阻礙的表面自由基(D)并被B₂(cat)₂捕獲，得到硼酸烷基酯(E)和硼基自由基(F)（路徑A）?；蛘?，反應(yīng)體系中水解和陽(yáng)極氧化產(chǎn)生的HO-Bcat(G)可以與Cl自由基物種(A)絡(luò)合，得到Cl自由基-硼“酸酯”絡(luò)合物(H)，然后進(jìn)行HAT過(guò)程，得到碳中心自由基(D)（路徑B）。用頻那醇和三乙胺處理中間體(E)最終得到目標(biāo)產(chǎn)物9。在陰極表面，質(zhì)子進(jìn)行陰極還原以產(chǎn)生H₂。

圖5. 反應(yīng)機(jī)理

三、結(jié)論

綜上所述，夏吾炯/郭林團(tuán)隊(duì)發(fā)展了一種光電C(sp³)-H硼化的方法，該方法通過(guò)容易獲得的簡(jiǎn)單的烷烴、鹵化物、硅烷、酮、酯和腈作為底物與B₂(cat)₂制備不同類(lèi)型的脂族硼酸酯產(chǎn)物。重要的是，該反應(yīng)表現(xiàn)出非常規(guī)的位點(diǎn)選擇性，C(sp³)-H硼化優(yōu)先發(fā)生在甲基末端位置。此外，通過(guò)連續(xù)流動(dòng)中進(jìn)行了烷基硼產(chǎn)物的克級(jí)合成，這也突出了該合成方法的合成潛力。作者對(duì)這一非常規(guī)位點(diǎn)選擇性進(jìn)行了詳細(xì)的機(jī)理研究和討論。鑒于有機(jī)硼化合物作為有機(jī)合成中有價(jià)值的構(gòu)建塊的重要性和可行性，以及報(bào)道的非常規(guī)位點(diǎn)選擇性，相信這項(xiàng)研究將為在后期選擇性地引入藥物分子的有價(jià)值官能團(tuán)提供巨大機(jī)會(huì)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-42264-9

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