一、背景介紹：

酰胺官能團是生物活性化合物和藥物中非常普遍的重要結(jié)構(gòu)單元。一些已獲批的α-烷基或α-芳基酰胺類藥物，如唑非那普利,左旋米那西普蘭、奈吡坦、雙吡酰胺等。它們都含有α-烷基或α-芳基酰胺基團，作為藥效或增效分子片段的一部分(圖1)。除了這些已獲批的藥物外，在藥物發(fā)現(xiàn)中還出現(xiàn)了大量α-取代酰胺類藥物。雖然酰胺的合成在過去的幾十年里得到了很好的發(fā)展，成為制藥領(lǐng)域最常用的有機反應之一，但在2007年，美國化學會綠色化學研究所(ACSGCI)將避免原子經(jīng)濟性差的試劑的酰胺生成(圖 2A)評選為綠色化學的頭號挑戰(zhàn)。

圖1. α-烷基和α-芳基酰胺類藥物

Wolff重排已經(jīng)發(fā)展了一個多世紀，迄今為止它仍然是有機合成中最重要的轉(zhuǎn)化之一。由于它們的親電性質(zhì)，它們是高活性的?；噭?，可以與各種親核試劑發(fā)生加成反應，得到α-取代酰胺或其他羧酸衍生物。通常，Wolff重排在熱、金屬催化或光化學條件下進行。光化學Wolff重排可以在室溫度進行，不需要任何其他添加劑，因此與其他任何條件下相比，它相對更溫和、更環(huán)保、成本更低、更經(jīng)濟。然而，在釜式光化學反應中，光化學反應的滲透深度通常有限。因此，光化學Wolff重排在釜式光反應的效率通常不理想，特別是在放大反應中。為了解決這些問題，具有大表面體積比的微反應器極大地提高了傳質(zhì)和傳熱性能，并提高了光的穿透性，因此被認為是光化學轉(zhuǎn)化的理想選擇。為此，利用連續(xù)流光化學反應器技術(shù)實現(xiàn)α-取代酰胺的快速高效的合成，是很有實際意義的。

圖2. (A) ACSGCI評選的綠色化學最佳挑戰(zhàn)。(B)輻照下烯酮的分解。(C)合成α-取代酰胺的快速wolff重排流

二、實驗部分

圍繞這一關(guān)鍵問題，陳芬兒院士團隊/福州大學晏宏課題組利用連續(xù)流光化學反應器(POFR, Fig 1)，該反應器包括一個用于泵送反應液的柱塞泵，振蕩反應器，光源，溫度控制器模塊，以及背壓閥。建立了可見光促進下連續(xù)流合成α-取代酰胺的快速Wolff重排方法?？刂茖嶒灡砻?，該過程具有較快的Wolff重排過程(<40 s)。值得注意的是，該方法不需要過量使用任何反應物，并且所得到的α-取代酰胺可以通過重結(jié)晶分離，收率很高。該方法有著廣泛的底物適用范圍，不僅適用含有不同取代基的芳胺，對于雜環(huán)芳胺，一級，二級脂肪胺也適用。對于含有不同取代基的α-芳基重氮酮也能夠很好的完成該反應。

Fig. 1 A photograph of the oscillatory flow setup. (1) Stock solution. (2) Peristaltic metering pump (MasterFlex? L/S? Model 77200-60, Cole-Parmer Instrument Co). (3) Pulsator (ProMinent Beta/4 pump, PTFE/carbon pump head); (4) Peschl Ultraviolet module (36 LEDs of 460 nm). (5) HANU HX 15 Flow Reactor (Hastelloy, internal volume: 15 mL, containing 2×2×2 mm cubic static mixers). (6) BPR (RBG-TC4, up to 250 psi, Shanghai Xitai Fluid Technology Co.,Ltd). (7) Collection vessel. (8) LED control system. (9) LED cooling system. (10) Thermostat.

圖3 底物范圍

為了解反應機理，我們進行了對照實驗。α-重氮酮1a在標準反應條件下單獨泵入反應器，可完全轉(zhuǎn)化為烯酮中間體。值得注意的是，保留時間能夠減少到小于40 s，而不會對轉(zhuǎn)化產(chǎn)生任何有害影響。將收集到的烯酮溶液與苯胺混合后再次泵入POFR，保留時間為60 s。結(jié)果表明，該反應發(fā)生了快速的Wolff重排，整個反應的速率受到烯酮中間體上胺親核加成速率的限制。在對照實驗和前人研究的基礎(chǔ)上，作者提出一種可能的反應機理，在光照條件下，α-重氮酮通過兩條途徑分解氮氣，隨后甲基的1,2移位生成烯酮中間體，最后，苯胺與烯酮中間體反應生成對應的酰胺產(chǎn)物。

圖4 可能得反應機理

為了證明該方案的合成價值，作者在5 mmol的規(guī)模上進行反應，收集反應液，經(jīng)過重結(jié)晶，產(chǎn)物收率92%， (圖5a)。此外，本方案可為制備具有生物活性的α-烷基-β-芳基羧酸衍生物提供一種替代方法。以重氮酮4和苯胺為原料，可在標準條件下制備布洛芬酰胺5，進一步水解得到(±)-布洛芬，這是一種常用的抗炎藥。

圖5 合成的應用程序

綜上所述，陳芬兒院士團隊/晏宏課題組開發(fā)了一種利用POFR在可見光照射下合成一系列α-取代酰胺的快速光化學Wolff重排?？刂茖嶒灡砻?，該過程具有快速的Wolff重排過程(<40 s)。該方法易于擴展，并且不需要過量使用任何反應物，能夠通過重結(jié)晶分離α-取代酰胺，收率很高，相信這項連續(xù)流光化學反應器技術(shù)能夠為后續(xù)大規(guī)模合成酰胺類化合物提供參考。