【背景介紹】

(-)-四氫小檗堿（1），(-)-四氫巴馬汀堿（2），(-)-四氫表小檗堿（3）和(-)-四氫偽巴馬汀堿（4）均是從延胡索和千金藤屬植物中分離出來的1，是天然四氫原小檗堿類生物堿家族成員，如圖1所示。從結(jié)構(gòu)上看，四氫原小檗堿生物堿包含一個(gè)5,8,13,14-四氫-6H-二苯并[a,g]喹啉嗪四環(huán)體系，在C-14位置具有一個(gè)立體中心，在A環(huán)的C-2、C-3位置以及D環(huán)的C-9、C-10或C-10、C-11位置均具有含氧官能團(tuán)。

這類生物堿具有多種藥理活性，如：抗菌2、抗炎3、抗精神病4和鎮(zhèn)痛活性5，而且其中一些化合物可作為a1A腎上腺素受體、多巴胺D2/D1受體及5-HT1A受體的高效、高選擇性抑制劑，已引起人們廣泛關(guān)注。因此，這類生物堿已被視為開發(fā)a1A腎上腺素受體、多巴胺D2/D1受體和5-HT1A受體新拮抗劑的先導(dǎo)化合物6。因此，專家們建立了該類生物堿衍生物及結(jié)構(gòu)類似物的活性篩選程序，并全力投入臨床試驗(yàn)4,6a,6b,7。

[圖1. 四氫原小檗堿類生物堿的代表性實(shí)例]

由于該生物堿家族1-4獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)顯示出具有良好的生物活性但自然資源含量低，因此作者對四氫原小檗堿類生物堿的不對稱全合成產(chǎn)生了濃厚的興趣。到目前為止，專家們已經(jīng)開發(fā)出了多種方法來解決四氫原小檗堿1-4的不對稱全合成（方案1）8。這些工作包括：

（i）Schore通過手性Meyers'甲脒輔助基誘導(dǎo)取代和硅酰定向Pictet-Spengler環(huán)化實(shí)現(xiàn)1-3的合成（總收率高達(dá)51%，55-60% ee）8a。

（ii）Enders以3,4-二甲氧基苯甲醛為原料采用具有RAMP導(dǎo)向的1,2-加成/環(huán)化七步合成化合物2（總收率17%，89%ee）8b。

（iii）由Mastranzo課題組開發(fā)的兩條高度對映選擇性路線，包括亞砜基定向加成/環(huán)化和亞砜基誘導(dǎo)的Pictet-Spengler反應(yīng)，分別通過使用芳基取代亞砜和芳基亞砜酰亞胺作為底物獲得1-2（總收率高達(dá)30%）和4（總收率52%）8c，8d。

（iv）Davis研究的不對稱全合成4（總收率18%）依賴于手性亞砜基輔助基誘導(dǎo)的加成/環(huán)化反應(yīng)8e。

（v）Doye利用環(huán)亞胺的Noyori不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)（ATH）合成了4（總收率55%，ee 93%）8f。

（vi）Tong通過不對稱Redox-A3反應(yīng)（總收率高達(dá)4%，ee值為88-97%）和基于對映體Noyori催化不對稱轉(zhuǎn)移氫化（ATH）（總收率高達(dá)12%，ee為77-99%）實(shí)現(xiàn)了1-4的兩種催化合成方法8g。

雖然這些研究取得了很大進(jìn)展，但仍有提高合成效率的空間，例如控制獲得更高的對映選擇性和尋找更有效的方法來建立四個(gè)核心環(huán)。在本文中，作者報(bào)道了一條不對稱全合成通用策略來合成四氫原小檗堿類生物堿化合物，包括(-)-四氫小檗堿（1），(-)-四氫巴馬汀堿（2），(-)-四氫表小檗堿（3）和(-)-四氫偽巴馬汀堿（4）。

[方案1. 以前的不對稱合成1-4路線]

復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系陳芬兒院士課題組研究發(fā)表了一條不對稱全合成四氫原小檗堿類生物堿（(-)-四氫小檗堿，(-)-四氫巴馬汀堿，(-)-四氫表小檗堿和(-)-四氫偽巴馬汀堿）的簡明路線。文章發(fā)表在J. Org. Chem. 2021, 86, 8143?8153（https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c00602）。

文章實(shí)現(xiàn)了以上四種四氫原小檗堿類化合物的全合成，該路線由市售二取代苯乙胺和二取代苯甲醛為起始原料，經(jīng)以下步驟實(shí)現(xiàn)：

第一步：通過全連續(xù)流技術(shù)實(shí)現(xiàn)了仲胺鹽酸鹽的高效和可持續(xù)合成；

第二步：本文開發(fā)了Pictet-Spengler反應(yīng)/Friedel-Crafts羥基烷基化/脫水級聯(lián)反應(yīng)，用于構(gòu)建二氫原小檗堿的四元環(huán)核心結(jié)構(gòu)（ABCD環(huán)）；

最后一步：進(jìn)行銥金屬催化的對映選擇性氫化反應(yīng)，用于在四氫原小檗堿類生物堿的C-14位置引入所需的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。

本項(xiàng)研究大大加快了整個(gè)四氫原小檗堿類生物堿家族以及其結(jié)構(gòu)多樣性的非天然類似物的不對稱合成。

【實(shí)驗(yàn)分析】

四氫原小檗堿生物堿1-4的逆合成分析如方案2所示。由于過渡金屬催化烯胺的對映選擇性氫化這一新興領(lǐng)域，可作為不對稱合成中構(gòu)建手性環(huán)叔胺的有力工具9。在這些四氫原小檗堿天然產(chǎn)物的C環(huán)上的C-14位置上具有一個(gè)立體手性中心，1-4可通過最后銥金屬催化的環(huán)烯胺對映選擇性氫化反應(yīng)在二氫小檗堿5中進(jìn)行建立。二氫原小檗堿5四環(huán)母核的環(huán)化可嘗試通過仲胺鹽酸鹽6和乙二醛10進(jìn)行Pictet-Spengler/Friedel-Crafts羥基烷基化/脫水級聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)10，該問題有待本文解決。所需的鹽酸胺6可在連續(xù)流動(dòng)條件下通過三個(gè)步驟由簡單的市售二取代苯乙基胺7和二取代苯甲醛8進(jìn)行獲得11。

方案2. 1-4的逆合成分析

本文的合成從相應(yīng)的市售二取代苯乙胺7a-7b和二取代苯甲醛8a-8c在連續(xù)流動(dòng)中完全連續(xù)流動(dòng)合成仲胺鹽酸鹽化合物6a-6d開始（方案3）。如方案3所示，通過T型混合器將7a-7b的甲醇溶液與8a-8c混合后泵入MF-200微通道固定床反應(yīng)器（深圳市一正科技有限公司），該反應(yīng)器填充有4A MS粉末（2 ml內(nèi)部體積），在室溫和7 bar背壓的條件下，在5分鐘的停留時(shí)間后，分別得到了亞胺9a-9d。

將反應(yīng)器流出物與H2一起進(jìn)入另一個(gè)含有10%Pd（OH）2/C的固定床反應(yīng)器進(jìn)行催化加氫反應(yīng)，該反應(yīng)器由SiO2（5 ml內(nèi)體積）在60℃和20 bar背壓條件下進(jìn)行分散，停留時(shí)間為5 min，得到相應(yīng)的仲胺10a-10b。將反應(yīng)液與0.2 M鹽酸甲醇溶液混合，并在室溫下將其引入PTFE反應(yīng)器盤管（5 ml，內(nèi)徑0.8 mm），停留時(shí)間為5 min，以高達(dá)90-94%的總收率獲得所需的仲胺鹽酸鹽化合物6a-6d。

[方案3. 仲胺鹽酸鹽的全連續(xù)流動(dòng)合成6a?6d]

在擁有足夠量的構(gòu)建模塊6a-6d的情況下，本文嘗試研究Pictet-Spengler反應(yīng)/Friedel-Crafts羥基烷基化/脫水級聯(lián)反應(yīng)，以獲得二氫原小檗堿5a-5b。目前還沒有研究報(bào)道通過這種新的級聯(lián)反應(yīng)使用仲胺衍生物和乙二醛合成二氫原小檗堿的實(shí)例（表1）。首先，本文在60℃和無水AlCl3存在的條件下，將6a和過量乙二醛混合在二氯甲烷（DCM）中反應(yīng)。不幸的是，該級聯(lián)反應(yīng)只產(chǎn)生了微量的產(chǎn)物5a（條目1）。再嘗試其他酸作為添加劑，如TfOH和98%的HCOOH，通過1HNMR分析，也僅產(chǎn)生了微量的產(chǎn)物5a，并且在后處理時(shí)未觀察到任何產(chǎn)物的出現(xiàn)（條目2-3）。

如果在相同條件下使用TFA代替AlCl3、TfOH和98%HCOOH，反應(yīng)可生成少量5a（產(chǎn)率10%，條目4）。當(dāng)單獨(dú)使用過量98%HCOOH作為溶劑時(shí)，對5a的收率沒有進(jìn)一步提高（條目5）。當(dāng)反應(yīng)溫度增加到80℃時(shí)，5a的產(chǎn)率在表1條目6所示的條件下提高到了30%。另外，6a與2.0當(dāng)量的硼酸在80℃溫度下的98%HCOOH中反應(yīng)12小時(shí)時(shí)，最終以50%的產(chǎn)率生成5a（條目7）。當(dāng)進(jìn)一步添加2.0當(dāng)量的硼酸和3.5當(dāng)量的NaCl作為添加劑時(shí)，98%HCOOH作為溶劑，反應(yīng)溫度80oC，反應(yīng)時(shí)間12h，該條件下可以71%分離產(chǎn)率收獲所需產(chǎn)物5a（條目8），該條件為反應(yīng)的最適條件。在最佳反應(yīng)條件下，該級聯(lián)反應(yīng)還應(yīng)用于其他三種仲胺鹽酸鹽取代物6b-6d，從而相應(yīng)的得到二氫原小檗堿衍生物5b-5d（條目9-11）。

表1. 不同條件下二氫原小檗堿5a?5d的合成

如前文所述，這項(xiàng)工作最具挑戰(zhàn)性的部分是不對稱合成四氫原小檗堿類生物堿分子，如何在C-14位置構(gòu)建立體中心。5a-5d通過銥金屬催化的對映選擇性氫化就是一種建立這種C-14手性中心的有效可行的策略，進(jìn)而完成了四氫小檗堿，四氫巴馬汀堿，四氫表小檗堿和四氫偽巴馬汀堿（1-4）的不對稱全合成。首先，本文基于最近報(bào)道的通過銥金屬催化不對稱亞胺氫化/內(nèi)酰胺化級聯(lián)反應(yīng)全合成(?)-20-反式-長春胺和(?)-20-反式-象牙酮寧的反應(yīng)條件，對二氫小檗堿5a進(jìn)行銥金屬催化對映選擇性氫化反應(yīng)條件進(jìn)行篩選，以評估手性配體L1-L7（表2）12,13。

在室溫80 atm H2的條件下，使用碘化鉀作為添加劑，在甲苯/乙酸（v:v=9:1）溶劑中，由0.5 mol%的[Ir(COD)Cl]2和2.0 mol%(R)-MONOPHOS配體L1原位生成的1.0 mol%Ir/配體L1絡(luò)合物催化5a加氫，反應(yīng)在3天內(nèi)完成，但產(chǎn)物為(R)-5a具有與天然產(chǎn)物四氫小檗堿（1）相反的構(gòu)型，具有較高的產(chǎn)率和中等的對映選擇性（91%，-46%ee，條目1）。而在配體L2-L6（條目2-6）的條件下，幾乎沒有觀察到對映選擇性。所以接下來的研究集中在二茂鐵基配體L7上，實(shí)驗(yàn)證明該類配體是催化加氫的最優(yōu)配體，獲得產(chǎn)品的產(chǎn)率為94%，ee為82%（條目7）。當(dāng)用I2、TBAI或LiI替代KI作為添加劑時(shí)，可以顯著提高四氫小檗堿（1）（條目8-10）的對映選擇性水平。其中KBr的效果最好（92%，96%ee，條目11）。

為了進(jìn)一步探討溶劑在加氫反應(yīng)中的促進(jìn)作用，作者篩選了幾種溶劑體系。然而，當(dāng)使用MeOH/AcOH（9:1）時(shí)，獲得了中等的對映選擇性（48%ee）（條目12）。三氟乙醇/AcOH（9:1）混合溶劑系統(tǒng)盡管產(chǎn)率較高，但在對映選擇性方面效果不佳。令人高興的是，EtOAc/AcOH（9:1）和DMF/AcOH（9:1）在產(chǎn)率和對映體比率方面表現(xiàn)出非常好的性能（分別為87%、94%ee和88%、94%ee，條目14-15）。但DCM/AcOH的比例為9:1時(shí)提供了最佳的結(jié)果，即得到最佳的產(chǎn)率和最高的對映選擇性（93%，99%ee，條目16）。

此外，使用0.1%的銥金屬催化劑進(jìn)行了5a的克級反應(yīng)，并以92%的產(chǎn)率和98%的ee（條目17）獲得了所需產(chǎn)物四氫小檗堿（1），表明銥金屬催化氫化是可靠和實(shí)用的。接下來，本文優(yōu)化的氫化條件擴(kuò)展應(yīng)用到了合成其他二氫原小檗堿5b-5d，最終以優(yōu)異的產(chǎn)率和對映選擇性完成了相應(yīng)的四氫原小檗堿生物堿四氫巴馬汀堿（2），四氫表小檗堿（3）和四氫偽巴馬汀堿（4）的全合成（分別為95%，97%ee；90%，92%ee；91%，91%ee。條目18-20）。合成(–)-1-(–)-4的1HNMR、13CNMR、FT-IR和比旋度分別與原始相應(yīng)的分離天然產(chǎn)物的記錄相匹配（更多詳情見附錄）14。

表2. 通過Ir催化的對映選擇性氫化5a?5d完成1-4的全合成

【結(jié)論】

1、從二取代苯乙胺7和二取代苯甲醛8開始，四氫原小檗堿生物堿（1-4）的全合成分三步完成。該合成的關(guān)鍵步驟是通過Pictet-Spengler反應(yīng)/Friedel-Crafts羥基烷基化/脫水的級聯(lián)環(huán)化和銥金屬催化的不對稱氫化反應(yīng)。

2、 這項(xiàng)工作證明了Pictet-Spengler反應(yīng)/Friedel-Crafts羥基烷基化/脫水級聯(lián)環(huán)化反應(yīng)可高效構(gòu)建二氫原小檗堿生物堿的四元母核，以及銥金屬催化烯胺的對映選擇性氫化可簡潔地引入C-14位的絕對立體構(gòu)型。

3、本文的合成策略可以適用于其他相關(guān)的四氫原小檗堿類生物堿和更多相關(guān)的非天然類似物的不對稱結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。

4、 作者所在的復(fù)旦大學(xué)陳芬兒院士課題組目前正在進(jìn)一步研究該統(tǒng)一策略對其他生物活性的生物堿家族及其衍生物的適用性，研究工作將在不久后發(fā)表。

【原文】

The Journal of Organic Chemistry 2021, 86, 8143?8153

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.joc.1c00602

【一正科技簡介】

作為荷蘭Chemtrix微通道反應(yīng)器（適合液液氣液快速反應(yīng)），英國AM連續(xù)多級攪拌反應(yīng)器（適合氣液固多相慢反應(yīng)），瑞典SpinChem旋轉(zhuǎn)床反應(yīng)器（酶催化，固定化酶，催化劑需要回收的反應(yīng)），澳大利亞CSIRO催化劑固定化連續(xù)反應(yīng)器（適合催化劑固定的連續(xù)流反應(yīng)），比利時(shí)Creaflow光催化反應(yīng)器（氣液固光催化反應(yīng)），英國C-Tech電化學(xué)連續(xù)反應(yīng)器，英國Nitech連續(xù)結(jié)晶器，德國CINC連續(xù)萃取分離器，英國AWL連續(xù)過濾器在中國區(qū)的獨(dú)家代理商和技術(shù)服務(wù)商，深圳市一正科技有限公司為廣大高校和企業(yè)提供連續(xù)合成、在線萃取、連續(xù)結(jié)晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續(xù)工藝解決方案。

公司與復(fù)旦大學(xué)、南京大學(xué)、中山大學(xué)、華東理工大學(xué)、南京工業(yè)大學(xué)、浙江工業(yè)大學(xué)、河北工業(yè)大學(xué)等高校研究機(jī)構(gòu)合作成立微通道連續(xù)流化學(xué)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，致力于推動(dòng)連續(xù)流工藝在有機(jī)合成、精細(xì)化工、制藥行業(yè)、能源材料、食品飲料等領(lǐng)域的應(yīng)用，合作實(shí)驗(yàn)室可以為客戶的傳統(tǒng)間歇釜式工藝在連續(xù)流工藝上的轉(zhuǎn)變提供工藝驗(yàn)證、連續(xù)流工藝開發(fā)工作，促進(jìn)制藥及精細(xì)化工企業(yè)由傳統(tǒng)間歇工藝向綠色、安全、快速、經(jīng)濟(jì)的連續(xù)工藝轉(zhuǎn)變。

公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺(tái)州、江蘇南京合作組建了連續(xù)流微通道工業(yè)化應(yīng)用技術(shù)中心（以下簡稱“工業(yè)化技術(shù)中心”），旨在打造集連續(xù)流微通道工藝開發(fā)、中試試驗(yàn)、工業(yè)化驗(yàn)證、技術(shù)交流于一體的綜合性連續(xù)流微通道應(yīng)用技術(shù)服務(wù)中心，以為廣大生物醫(yī)藥企業(yè)、化工類企業(yè)提供專業(yè)、完善的智能化連續(xù)流工藝整套系統(tǒng)解決方案及一流的技術(shù)服務(wù)方案。

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