【背景介紹】

酰胺醇類抗生素是一類重要的合成抗生素，對(duì)革蘭氏陰性和革蘭氏陽性微生物（如鏈球菌屬、葡萄球菌屬和巴氏桿菌屬）具有廣譜抗菌活性。1（–）-氯霉素（1），（–）-疊氮霉素（2），（+）-甲砜霉素（3）和（+）-氟苯尼考（4）（圖1）是該抗生素家族的代表性藥物。2它們已被有效地用于治療人類和活牲畜的過敏性和嚴(yán)重細(xì)菌感染。由于此類抗生素在全球范圍內(nèi)使用量巨大，如何簡(jiǎn)捷高效合成此類抗生素，具有重要的實(shí)際意義。

[圖1. 酰胺醇類抗生素(1-4)的結(jié)構(gòu)]

通過逆合成分析(圖2)，我們發(fā)現(xiàn)2-氨基-1,3-二醇(6)為合成酰胺醇類抗生素(1-4)的關(guān)鍵中間體。該中間體含有兩個(gè)相鄰的手性中心，因此，大規(guī)模生產(chǎn)此類高光學(xué)純2-氨基-1,3-二醇(6)仍具挑戰(zhàn)。中間體2-氨基-1,3-二醇(6)可以通過催化氫化2-硝基-1,3-二醇(7)中的硝基獲得。高光學(xué)純2-硝基-1,3-二醇類化合物(7)可以通過芳香醛(8)與硝基乙醇(9)的不對(duì)稱Henry反應(yīng)制備。

[圖2. 逆合成分析]

此合成路線涉及催化氫化，傳統(tǒng)釜式氫化工藝屬于高危工藝，氫氣易燃易爆，而催化加氫往往需要在高壓下進(jìn)行，對(duì)設(shè)備、工藝、安全、人員的要求非常高。近年來，連續(xù)流技術(shù)發(fā)展日趨成熟，與傳統(tǒng)釜式反應(yīng)技術(shù)相比，連續(xù)流有諸多明顯優(yōu)勢(shì)：1）傳質(zhì)傳熱效率是傳統(tǒng)釜式反應(yīng)的上千倍，極大的縮短反應(yīng)時(shí)間；2）單位反應(yīng)體積小，反應(yīng)安全性大大提高；3）物料配比精確，反應(yīng)條件精確控制，生產(chǎn)重現(xiàn)性好；4）工藝過程連續(xù)不間斷，自動(dòng)化程度高。3基于以上優(yōu)點(diǎn)，作者在后續(xù)反應(yīng)中引入連續(xù)流技術(shù)，突破傳統(tǒng)反應(yīng)，高效快速合成酰胺醇類抗生素（1-4）。

[圖3. 酰胺醇類抗生素（1-4）的合成路線]

四川大學(xué)華西藥學(xué)院的陳芬兒院士課題組報(bào)道了甲砜基苯甲醛與硝基乙醇的順式選擇性不對(duì)稱Henry反應(yīng)，成功構(gòu)建一系列高光學(xué)純的2-硝基-1,3-二醇類化合物（圖3）。隨后，作者通過對(duì)硝基進(jìn)行連續(xù)氫化獲得酰胺醇類抗生素的關(guān)鍵中間體2-氨基-1,3-二醇類化合物。最后，作者通過多步連續(xù)流過程，高效快速的完成了四種酰胺醇類藥物的不對(duì)稱合成。

文章發(fā)表在 J. Org. Chem. 2021, 86, 17, 11557–11570（https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01124）。

【實(shí)驗(yàn)方法】

作者以甲砜基苯甲醛(8b)和硝基乙醇(9)為標(biāo)準(zhǔn)底物，以10 mol %一水合醋酸銅和氨基醇配體L1的絡(luò)合物為催化劑,四氫呋喃為溶劑，室溫反應(yīng)24小時(shí)后，能以68%的收率，中等的非對(duì)映選擇性(dr = 73:27)和非常高的立體選擇性(97% ee)得到目標(biāo)產(chǎn)物（表1）。隨后，作者考察不同種類的氨基醇配體，發(fā)現(xiàn)聯(lián)苯類氨基醇配體L9，為最優(yōu)配體。雖然，收率有所提高(80%)，但非對(duì)映選擇性僅僅略有增加(dr = 80:20)。

接下來，考察其他種類的反應(yīng)溶劑，如乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和N,N-二甲基甲酰胺，發(fā)現(xiàn)四氫呋喃仍是最優(yōu)溶劑。降低反應(yīng)溫度到0℃時(shí)，該反應(yīng)的立體選擇性可以極大提高(dr = 97:3, 97% ee)，但收率較低(23%)。高興的是，增加硝基乙醇的用量、提高反應(yīng)濃度和延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間收率可以顯著提高(98%)并且保持非常高的立體選擇性(dr = 97:3, 97% ee)。降低催化劑的用量到5 mol %，該反應(yīng)也能保持極好的化學(xué)反應(yīng)活性和立體選擇性，但是需要大大增加反應(yīng)時(shí)間。

[表1. 不對(duì)稱Henry反應(yīng)的條件優(yōu)化^a]

^a 反應(yīng)條件為：8b (0.2 mmol), 9 (0.6 mmol), Cu(OAc)2.H2O (10 mol %) 和 L (10 mol %) 在0.8mL溶劑中，25 °C反應(yīng)溫度下反應(yīng)24小時(shí)。^b 分離收率。 ^c順反比和ee值通過手性HPLC測(cè)定。 ^d 反應(yīng)溫度為0 °C. ^e 反應(yīng)溫度為-5 °C。 ^f 9 (4.0 equiv) 溶于0.3 mL 四氫呋喃。 ^g Cu(OAc)2.H2O (5 mol %), L9 (5 mol %)。

在獲得最優(yōu)反應(yīng)條件之后，作者又對(duì)芳香醛底物的適用性進(jìn)行了考察(表2)。在苯環(huán)上不管是引入吸電子基還是給電子基，該順式選擇性的不對(duì)稱Henry反應(yīng)都可以順利進(jìn)行并且能以良好的收率和極好的立體選擇性得到順式2-硝基-1,3-二醇類化合物(7a-7t)。此外，多取代苯甲醛類底物(8u-8x)也能很好的兼容該反應(yīng)體系，尤其是三甲氧基取代的苯甲醛(8x)為底物時(shí)，非對(duì)映選擇性高達(dá)99:1以及大于99%的對(duì)映選擇性。另外，萘醛(8y)和芳香雜環(huán)醛(8z和8aa)也可以很好的適應(yīng)該催化體系。

[表2. 芳香醛底物的適用性考察^a]

^a反應(yīng)條件: 芳香醛8 (1.0 mmol)，硝基乙醇9 (4.0 mmol), Cu(OAc)2.H2O (10 mol %)和L9 (10 mol %) 溶于1.5 mL的四氫呋喃并在0 °C下反應(yīng)72-120 小時(shí)。收率為分離收率。 反應(yīng)順反比和ee值通過手性HPLC檢測(cè)。^b 轉(zhuǎn)化率通過HPLC檢測(cè)。

在確定了順式2-硝基-1,3-二醇類化合物7a (95% ee) 和 7b (97% ee) 的合成方法之后，作者開始嘗試連續(xù)合成酰胺醇類抗生素 (1-4) (圖4)。首先是氯霉素(1)和疊氮氯霉素(2)的連續(xù)合成。近年來，微通道連續(xù)氫化反應(yīng)多有報(bào)道。4在此基礎(chǔ)上，作者將10% Pd(OH)2/C分散在石英砂，然后填充于深圳市一正科技有限公司的微通道固定床反應(yīng)器（MF-200）中并測(cè)得該反應(yīng)器保留體積為5.0 mL。

[微通道固定床反應(yīng)器]

隨后作者將2-硝基-1,3-二醇類化合物7a溶于甲醇中并用柱塞泵以0.5 mL/min的流速泵入盤管式混合器中。在混合器中，氣液兩相進(jìn)行混合，其中氫氣流量通過氣體流量計(jì)控制在0.1 L/min。隨后，反應(yīng)液進(jìn)入固定床微反應(yīng)器中，進(jìn)行氣液固三相加氫反應(yīng)，保留時(shí)間為10 min。通過LC-MS檢測(cè)，2-硝基-1,3-二醇類化合物7a的轉(zhuǎn)化率為99%。

從對(duì)硝基苯甲醛(8a)到2-氨基-1,3-二醇(6a)兩步總收率為76%。作者發(fā)現(xiàn)，填充于固定床中的催化劑在室溫下可穩(wěn)定存在十天以上并且保持其催化活性。隨后，作者開展連續(xù)酰胺化反應(yīng)的研究。將2-氨基-1,3-二醇(6a)和二氯乙酸甲酯(10a)分別溶于甲醇中，通過兩臺(tái)注射泵，分別注入T形混合器中進(jìn)行混合。隨后混合液通入內(nèi)徑為0.8 mm, 體積為1.0 mL的PTFE材質(zhì)的盤管反應(yīng)器中，在反應(yīng)溫度40℃，背壓5 bar，保留時(shí)間為3.5 min的條件下，能以80%的分離收率得到?；a(chǎn)物5a。

在相同設(shè)備和反應(yīng)條件下，2-疊氮乙酸甲酯(10b)也可順利參與連續(xù)酰化反應(yīng)，以81%的分離收率得到?；a(chǎn)物5b。最終，作者通過對(duì)芳香胺的連續(xù)氧化得到氯霉素(1)和疊氮氯霉素(2)。?；孜?5)溶于丙酮和水的混合溶劑，通過碳酸氫鈉和氫氧化鈉緩沖體系維持反應(yīng)液為弱堿性(pH = 7-8)。氧化劑Oxone?溶于EDTA水溶液中。酰化底物(5)溶液和Oxone?溶液分別通過注射泵泵入T形混合器，接著，先在0℃下通入盤管反應(yīng)器(保留時(shí)間為45秒)。

然后再25℃下通入另一盤管反應(yīng)器(保留時(shí)間為45秒)。在此反應(yīng)條件下，氯霉素分離收率為62%，疊氮氯霉素分離收率為64%。隨后，作者又開始連續(xù)合成甲砜霉素和氟苯尼考。粗品2-硝基-1,3-二醇類化合物7b的甲醇溶液通入相同的固定床反應(yīng)器，進(jìn)行連續(xù)氫化，以82%的收率得到2-氨基-1,3-二醇6b?；衔?b與二氯乙酸甲酯在盤管反應(yīng)器中進(jìn)行連續(xù)酰胺化反應(yīng)，即可以84%的分離收率得到甲砜霉素?；衔?b同樣也是合成氟苯尼考的關(guān)鍵中間體。

化合物6b與二氯乙腈在盤管反應(yīng)器中，停留時(shí)間僅10 min, 便能以88%的收率得到環(huán)合中間體11。隨后，中間體11與Ishikawa’s試劑在盤管反應(yīng)器中進(jìn)行連續(xù)氟化反應(yīng)。在二氯甲烷溶劑中，反應(yīng)溫度為100℃和10 bar背壓條件下，2.5 min便能以100%的轉(zhuǎn)化率得到氟化中間體12。隨后，氟化中間體12在異丙醇與水的混合溶劑中進(jìn)行連續(xù)開環(huán)反應(yīng)，最終，以81%的收率(兩步)得到目標(biāo)產(chǎn)物氟苯尼考。

[圖4. 連續(xù)合成酰胺醇類抗生素(1-4)]

【結(jié)論】

1) 作者通過不對(duì)稱Henry反應(yīng)高立體選擇性和化學(xué)選擇性合成一系列順式手性2-硝基-1,3-二醇類化合物并將其應(yīng)用到酰胺醇類抗生素（氯霉素、疊氮氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考）的合成。目前為止，此合成路線最短，收率最高：氯霉素38%的總收率（4步）；疊氮氯霉素39%的總收率（4步）；甲砜霉素69%的總收率（3步）；氟苯尼考58%的總收率（5步）。

2) 作者運(yùn)用微通道連續(xù)加氫技術(shù)代替?zhèn)鹘y(tǒng)釜式加氫反應(yīng)，大大縮短反應(yīng)，提高反應(yīng)效率。催化劑無需回收，可連續(xù)使用10天以上并保持其催化活性。

3) 基于連續(xù)流技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，作者將后續(xù)釜式反應(yīng)改變?yōu)檫B續(xù)流反應(yīng)，大大提高了此類抗生素的合成效率，為以后的放大生產(chǎn)及工業(yè)化生產(chǎn)打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

【原文】

J. Org. Chem. 2021, 86, 17, 11557–11570

The Journal of Organic Chemistry (https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01124)

【一正科技簡(jiǎn)介】

作為荷蘭Chemtrix微通道反應(yīng)器（適合液液氣液快速反應(yīng)），英國AM連續(xù)多級(jí)攪拌反應(yīng)器（適合氣液固多相慢反應(yīng)），瑞典SpinChem旋轉(zhuǎn)床反應(yīng)器（酶催化，固定化酶，催化劑需要回收的反應(yīng)），澳大利亞CSIRO催化劑固定化連續(xù)反應(yīng)器（適合催化劑固定的連續(xù)流反應(yīng)），比利時(shí)Creaflow光催化反應(yīng)器（氣液固光催化反應(yīng)），英國C-Tech電化學(xué)連續(xù)反應(yīng)器，英國Nitech連續(xù)結(jié)晶器，德國CINC連續(xù)萃取分離器，英國AWL連續(xù)過濾器在中國區(qū)的獨(dú)家代理商和技術(shù)服務(wù)商，深圳市一正科技有限公司為廣大高校和企業(yè)提供連續(xù)合成、在線萃取、連續(xù)結(jié)晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續(xù)工藝解決方案。

公司與復(fù)旦大學(xué)、南京大學(xué)、中山大學(xué)、華東理工大學(xué)、南京工業(yè)大學(xué)、浙江工業(yè)大學(xué)、河北工業(yè)大學(xué)等高校研究機(jī)構(gòu)合作成立微通道連續(xù)流化學(xué)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，致力于推動(dòng)連續(xù)流工藝在有機(jī)合成、精細(xì)化工、制藥行業(yè)、能源材料、食品飲料等領(lǐng)域的應(yīng)用，合作實(shí)驗(yàn)室可以為客戶的傳統(tǒng)間歇釜式工藝在連續(xù)流工藝上的轉(zhuǎn)變提供工藝驗(yàn)證、連續(xù)流工藝開發(fā)工作，促進(jìn)制藥及精細(xì)化工企業(yè)由傳統(tǒng)間歇工藝向綠色、安全、快速、經(jīng)濟(jì)的連續(xù)工藝轉(zhuǎn)變。

公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺(tái)州、江蘇南京合作組建了連續(xù)流微通道工業(yè)化應(yīng)用技術(shù)中心（以下簡(jiǎn)稱“工業(yè)化技術(shù)中心”），旨在打造集連續(xù)流微通道工藝開發(fā)、中試試驗(yàn)、工業(yè)化驗(yàn)證、技術(shù)交流于一體的綜合性連續(xù)流微通道應(yīng)用技術(shù)服務(wù)中心，以為廣大生物醫(yī)藥企業(yè)、化工類企業(yè)提供專業(yè)、完善的智能化連續(xù)流工藝整套系統(tǒng)解決方案及一流的技術(shù)服務(wù)方案。

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