【背景介紹】

生物堿Schizozygine^[1]（例如，1-5，圖1）幾乎完全從東非單型灌木Schizozygia cofaeoides的樹枝中分離出來，是eburnamine-vincamine^[2]生物堿的家族成員，并顯示出有用的生物學(xué)活性^[3,4]，如抗真菌、抗菌和抗瘧原蟲等特性以及其他藥理特性Schizozygia cofaeoides^[5] (夾竹桃科)這種植物在肯尼亞傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中用于治療皮膚和體表寄生蟲疾病。

(–)-Strempeliopine (4)和(–)-vallesamidine (5)從古巴物種 Strempeliopsis strempelioides K. Schum^[6]中分離出來，與Schizozygine生物堿 (1-3) 相比，具有相反絕對(duì)構(gòu)型。在結(jié)構(gòu)上，(–)-strempeliopine (4) ^[7]體現(xiàn)了一個(gè)獨(dú)特的類別，具有{六氫-乙醇吲哚[3,2,1-de]吡啶并[3,2,1-ij][1,5]萘啶環(huán)系}六環(huán)骨架，以及 (7R, 2S, 21R, 20R) 連續(xù)立體中心。

圖1. 具有代表性的Schizozygine生物堿

由于其復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)、潛在的生物活性以及低天然豐度，這些Schizozygine生物堿引起了合成界的廣泛關(guān)注。針對(duì)這些生物堿的合成，合成界已經(jīng)做了大量的工作^[8]，他們包括：

1）Le Men課題組通過 (–)-tabersonine還原重排反應(yīng)半合成了(+)-5^[8a]；

2）Trojánek課題組用Le Men策略從(+)-18-亞甲基-乙烯基甲醛仿生合成(–)-4^[8b]；

3）Heathcock通過八步反應(yīng)從2-乙基環(huán)戊酮合成(±)-5，其特點(diǎn)是NBS介導(dǎo)的氨基內(nèi)酰胺環(huán)化反應(yīng)^[8c]；

4）Padwa以分子內(nèi)1，4偶極環(huán)加成反應(yīng)和Heathcock的NBS誘導(dǎo)的環(huán)化反應(yīng)為關(guān)鍵步驟合成(±)-4^[8d]；

5）Okada以手性內(nèi)酯為原料，以還原自由基環(huán)化為關(guān)鍵反應(yīng)不對(duì)稱合成(–)-5^[8e]；

6）秦勇課題組以光催化自由基級(jí)聯(lián)方法合成(–)-4和(–)-5^[8f,g]；

7）Anderson的不對(duì)稱合成(+)-3和(+)-5涉及[1,4]-氫化物轉(zhuǎn)移/Mannich環(huán)化反應(yīng)^[8h]；

8）Boger最近通過SmI₂/BF₃·OEt₂誘導(dǎo)的脫芳跨環(huán)自由基環(huán)化反應(yīng)不對(duì)稱合成(–)-4，從而形成關(guān)鍵的C2-C21鍵^[8i]。

盡管取得了這些進(jìn)展，但有效地獲得具有高度立體化學(xué)控制的Schizozygine生物堿仍然是重要且艱巨的挑戰(zhàn)。考慮到細(xì)微的結(jié)構(gòu)差異對(duì)這一天然產(chǎn)物家族中的生物活性有巨大的影響，四川大學(xué)陳芬兒課題組發(fā)展了一種新的不對(duì)稱全合成Schizozygine生物堿(–)-4的方法，這將為現(xiàn)有的半合成和全合成無法實(shí)現(xiàn)的靈活、深層次的結(jié)構(gòu)修飾提供機(jī)會(huì)。

本文報(bào)告了一種通用、高效的催化對(duì)映選擇性全合成(–)-strempeliopine (4)的策略。文章發(fā)表在Chem. Commun., 2022, 58, 1402-1405（https://doi.org/10.1039/D1CC06278F）。

【結(jié)果與討論】

本文對(duì)目標(biāo)天然產(chǎn)物 (–)-strempeliopine (4) 的逆合成分析如方案1所示。設(shè)想4將從五環(huán)醛6通過跨環(huán)脫芳烴加成和Barton-McCombie反應(yīng)獲得。該已知方案將構(gòu)建具有C2、C7、C21和C20連續(xù)立體中心的六環(huán)骨架，并為合成Schizozygine生物堿提供平臺(tái)。

N-乙基吲哚-β-酰胺酯8的Bischler-Napieralski/內(nèi)酰胺化級(jí)聯(lián)可以完成五環(huán)亞胺7，并確保從受阻較小的 Si 面發(fā)生氫化物還原，從而得到6中的反式稠合八氫喹啉亞基。三環(huán)化合物8可以可通過已知色氨酸甲苯磺酸酯9和對(duì)映體純的 N-苯甲酰基-β-酰胺酯10的偶聯(lián)來獲得。

眾所周知，鈀催化的內(nèi)酰胺脫羧基不對(duì)稱烯丙基烷基化反應(yīng)(Pd-DAAA)已被證明是獲得具有挑戰(zhàn)性的具有四元立體中心的富含對(duì)映體的N-雜環(huán)的有力工具^[9]，有望發(fā)展成為立體選擇性合成多種Schizozygine生物堿的通用方法的關(guān)鍵步驟。

基于這一考慮，關(guān)鍵的底物10 反過來將由外消旋酰胺二酯11通過 Pd-DAAA 產(chǎn)生，以在 C20 位置建立全碳立體中心。二酯11可以很容易地從市售的2-哌啶酮12通過一系列常規(guī)官能團(tuán)在化學(xué)中的轉(zhuǎn)化來制備。

本文的合成起始于以2-哌啶酮12應(yīng)用連續(xù)流技術(shù)制備N-苯甲?；?/span>-b-酰胺-二酯11^[10]。最初，通過連續(xù)流技術(shù)，以苯甲酰氯和2-哌啶酮反應(yīng)，得到內(nèi)酰胺產(chǎn)物13。當(dāng)?shù)饶柋鹊?/span>12和苯甲酰氯通過T形混合器在25 ^oC、10分鐘保留時(shí)間和5 bar背壓下流入PTFE線圈1（1 mL，0.8 mm i.d.）時(shí)，只有80%的轉(zhuǎn)化率。

當(dāng)苯甲酰氯提高到1.2當(dāng)量時(shí)，內(nèi)酰胺產(chǎn)物13的分離收率為93%，底物12完全轉(zhuǎn)化。接下來，在連續(xù)流動(dòng)條件下，對(duì)化合物13中C3位置的?；M(jìn)行了大量的嘗試，實(shí)驗(yàn)證明，對(duì)這一反應(yīng)的優(yōu)化難度比較大。

將底物13的四氫呋喃溶液與LiHMDS 通過T 型混合器混合后泵入PTFE線圈 2 (2mL, 0.8 mm i.d.)。 再通過另一個(gè)T型混合器將混合物與氯甲酸烯丙酯14的THF溶液混合，并在-80 ^oC下以16分鐘的保留時(shí)間和5 bar的背壓流入PTFE線圈 3 (2 mL, 0.8 mm i.d.)。該反應(yīng)進(jìn)行得很順利，但發(fā)生在底物12的C3位的?；磻?yīng)很少，區(qū)域選擇性很差（17/18 = 3:4，難以分離，條目1，表1）。

為了提高?；磻?yīng)的區(qū)域選擇性，作者還研究了其他兩種酰化試劑，當(dāng)?；噭?/span>14被咪唑基甲酸烯丙酯15取代時(shí)，LC-MS未檢測(cè)到O-?；碑a(chǎn)物18，在流動(dòng)條件下（1.2當(dāng)量LDA/THF，-80 ^oC，保留時(shí)間16分鐘）生成所需的單酯17，產(chǎn)率為僅有32%（條目2）。

令人高興的是，使用氰基甲酸烯丙酯16作為?；噭┰谙嗤磻?yīng)條件下以50%的分離產(chǎn)率得到了單酯17，沒有副產(chǎn)物18（條目3）。 最終，通過優(yōu)化了化合物13和化合物16的反應(yīng)溫度，從而以76%的收率得到了預(yù)期的?；a(chǎn)物17，并且該反應(yīng)的區(qū)域選擇性得以保持（條目4）。

最后，由于K₂CO₃微溶于DMF，因此選擇了 MF-200固定床反應(yīng)器（深圳市一正科技有限公司），以K₂CO₃作為填充材料。首先，將單酯17和溴乙酸叔丁酯的DMF 溶液用T型混合器混合，然后在25 ^oC和5 bar壓力下將混合物注入到MF-200固定床反應(yīng)器（7 mL內(nèi)部體積）中，保留時(shí)間為10分鐘。最終以87％的產(chǎn)率獲得所需的二酯11。

MF-200固定床反應(yīng)器（深圳市一正科技有限公司）

方案1. (–)-strempeliopine (4) 的逆合成分析

表1. 通過連續(xù)流技術(shù)制備化合物11

entry	acylation reagenta	conditions	selectivity 17/18 b.	yield (%) c
1	14	LiHMDS (1.2 equiv.), THF, -80 oC, 16 min.	3:4	/
2	15	LDA (1.2 equiv.), THF, -80 oC, 16 min.	> 99:1	32
3	16	LDA (1.2 equiv.), THF, -80 oC, 16 min.	> 99:1	50
4	16	LDA (1.2 equiv.), THF, -40 oC, 16 min.	> 99:1	76
[a] 所用?；噭?/span>1.2當(dāng)量。[b] 用LC-MS檢測(cè)17/18的選擇性。[c]分離收率。

Stoltz及其同事建立的內(nèi)酰胺的Pd催化脫羧不對(duì)稱烯丙基烷基化(Pd-DAAA)之后^[11]，為從11構(gòu)建關(guān)鍵內(nèi)酰胺 10 的關(guān)鍵轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)。在80 °C^[12]，1,4-二氧六環(huán)為溶劑的條件下，研究了一系列與 Pd₂dba₃ 結(jié)合的手性配體。

觀察到手性雙膦配體(R)-BINAP L1^[13a]為配體時(shí)，盡管反應(yīng)產(chǎn)率高（92%，5% ee，條目1，表2），但對(duì)映選擇性卻很差。盡管 Trost 組通過使用2-二苯基膦基苯甲酸酯手性配體^[13b]成功地完成了苯并稠合和非苯并稠合 δ-戊內(nèi)酰胺的 Pd-DAAA反應(yīng)，但(R, R)-Trost的配體L2和L3在這個(gè)反應(yīng)中，效果不是很明顯（條目2 和3）。

底物10在用Pfalt配體 (R)-t-BuPHOX L4^[13c]時(shí)，反應(yīng)順利地以94%的產(chǎn)率和51%的ee得到內(nèi)酰胺產(chǎn)物10（條目4）。在改用(R)-(CF₃)₃-t-BuPHOX L5^[13d]為配體后，反應(yīng)的對(duì)映選擇性顯著提高（92%，88% ee，條目5）。

受此結(jié)果的啟發(fā)，繼續(xù)使用L5進(jìn)行條件探索，在1,4-二氧六環(huán)為溶劑，60°C下進(jìn)行反應(yīng)，得到91% ee的烯丙基化產(chǎn)物，產(chǎn)率為90%（條目6）。繼續(xù)將溫度降低到45 °C，得到相似的產(chǎn)率和稍高的對(duì)映選擇性（90%，92% ee，條目7）。

溶劑篩選表明，使用THF可以進(jìn)一步增加對(duì)映誘選擇性，可達(dá)94% ee，與用1,4-二氧六環(huán)時(shí)相近（條目8），而在MTBE或甲苯中的轉(zhuǎn)化都順利地提供了具有優(yōu)異對(duì)映選擇性的所需內(nèi)酰胺，可達(dá)99% ee，且收率基本不變（條目9和10）。值得注意的是，這種轉(zhuǎn)化有效地進(jìn)行，并且以出色對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)克級(jí)反應(yīng)（條目11），可以為后續(xù)的合成研究提供足夠的底物。

表2. 富含對(duì)映體的α-季胺內(nèi)酰胺10的合成探索與優(yōu)化研究

entry	lig.	sol.	temp. (°C)	time (h)	yield (%) b	ee (%) c
1	L1	dioxane	80	4	92	5
2	L2	dioxane	80	120	<10	10
3	L3	dioxane	80	120	<10	15
4	L4	dioxane	80	6	94	51
5	L5	dioxane	80	6	92	88
6	L5	dioxane	60	10	90	91
7	L5	dioxane	45	15	90	92
8	L5	THF	45	15	90	94
9	L5	MTBE	45	15	89	99
10	L5	Toluene	45	15	92	99
11d	L5	Toluene	45	25	90	99
[a] 除非特別說明，反應(yīng)均以0.1mmol 的底物11，5 mol %的Pd2dba3，12.5 mol %的配體在4 mL溶劑中進(jìn)行。[b] 分離收率。[c] 以手性HPLC檢測(cè)。[d] 1.2 g規(guī)模。

在以Pd-DAAA反應(yīng)得到關(guān)鍵的異構(gòu)體10，隨后作者將目標(biāo)放到(–)-strempeliopine (4)的合成上。室溫下，使用MeOH/H₂O作混合溶劑，以氫氧化鋰一水合物為堿，脫去苯甲?；Ｗo(hù)?？梢砸?/span>90%的收率得到脫保護(hù)的產(chǎn)物19，用于隨后的縮合反應(yīng)（方案2）。

下步反應(yīng)中，以NaH作為堿溶于甲苯中，在85 °C下，將底物19與色氨酸甲苯磺酸酯9反應(yīng)，然后去除吲哚氮原子上的Ts基團(tuán)，得到縮合產(chǎn)物8，兩步反應(yīng)總收率為45%^[14,15]，有了環(huán)化前體內(nèi)酰胺8，就為構(gòu)建關(guān)鍵五環(huán)核心的關(guān)鍵轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)。

令人高興的是，底物8在POCl₃的作用下發(fā)生Bischler-Napieralski/內(nèi)酰胺化級(jí)聯(lián)反應(yīng)得到五環(huán)中間體，該中間體直接用LiClO₄處理，得到穩(wěn)定的亞胺中間體20^[16]。以NaBH₃CN作為還原試劑，還原亞胺20中的C=N雙鍵，得到單一的具有C20/C21反式立體結(jié)構(gòu)的非對(duì)映異構(gòu)體21，兩步反應(yīng)總收率為65%。

通過NOE實(shí)驗(yàn)證實(shí)了21的相對(duì)立體化學(xué)，如方案2所示（橙色箭頭）。因此，通過兩步反應(yīng)，能夠制備具有令人滿意的立體化學(xué)控制的關(guān)鍵五環(huán)骨架。作者推測(cè)是Re面會(huì)被烯丙基基團(tuán)阻擋，還原性試劑優(yōu)先從Si面接近，從而導(dǎo)致C20/C21的強(qiáng)反式選擇性。

方案2. 構(gòu)建關(guān)鍵的具反式結(jié)構(gòu)的五環(huán)內(nèi)酰胺21

根據(jù)合成計(jì)劃，通過跨環(huán)去芳構(gòu)化環(huán)加成來組裝F環(huán)。為了將烯丙基轉(zhuǎn)化為乙醛基，化合物21在臭氧條件下(O₃，然后PPh₃處理)以85%的產(chǎn)率得到醛6 (方案3)。受秦勇課題組的工作啟發(fā)^[8f]，通過可調(diào)節(jié)的跨環(huán)結(jié)構(gòu)構(gòu)建 F 環(huán)，在 HMPA 和苯酚存在下，將底物6暴露于釤粉末和二碘乙烷中，可以以70%的產(chǎn)率得到六環(huán)仲醇22^[17]。最后，通過Barton-McCombie自由基脫氧反應(yīng)^[18]，以73%的總產(chǎn)率得到 (–)-strempeliopine (4)，其分析數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)相符合。

方案3. 完成(–)-strempeliopine (4)的合成

【結(jié)論】

1. 本文的合成策略以Pd催化的脫羧不對(duì)稱烯丙基烷基化(PD-DAAA)反應(yīng)來構(gòu)建具有挑戰(zhàn)性的C20全碳四元中心為標(biāo)志，通過串聯(lián)反應(yīng)Bischler-Napieralski/內(nèi)酰胺/亞胺還原來構(gòu)建關(guān)鍵的五環(huán)核心，具有高度的立體化學(xué)控制。最后通過改進(jìn)的跨環(huán)去芳構(gòu)化環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建了F環(huán)。

2. 以商業(yè)易得的2-哌啶酮12為原料，經(jīng)過13步反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了Schizozygine生物堿(–)-strempeliopine (4)的不對(duì)稱全合成。

3. 本文提出的合成策略可以為合成其他具有不同絕對(duì)構(gòu)型的Schizozygine生物堿提供參考。

【案例原文】

Chem. Commun., 2022, 58, 1402-1405 （https://doi.org/10.1039/D1CC06278F）

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公司與復(fù)旦大學(xué)、南京大學(xué)、中山大學(xué)、華東理工大學(xué)、南京工業(yè)大學(xué)、浙江工業(yè)大學(xué)、河北工業(yè)大學(xué)等高校研究機(jī)構(gòu)合作成立微通道連續(xù)流化學(xué)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，致力于推動(dòng)連續(xù)流工藝在有機(jī)合成、精細(xì)化工、制藥行業(yè)、能源材料、食品飲料等領(lǐng)域的應(yīng)用，合作實(shí)驗(yàn)室可以為客戶的傳統(tǒng)間歇釜式工藝在連續(xù)流工藝上的轉(zhuǎn)變提供工藝驗(yàn)證、連續(xù)流工藝開發(fā)工作，促進(jìn)制藥及精細(xì)化工企業(yè)由傳統(tǒng)間歇工藝向綠色、安全、快速、經(jīng)濟(jì)的連續(xù)工藝轉(zhuǎn)變。

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