【背景介紹】

輕質(zhì)烷烴是自然界中最豐富的資源，開發(fā)簡(jiǎn)便的方法實(shí)現(xiàn)烷烴轉(zhuǎn)化為高附加值產(chǎn)品具有重要意義。然而，由非活化的烷烴來(lái)直接構(gòu)建脂肪胺的研究案例卻很少。南京大學(xué)化學(xué)院潘毅團(tuán)隊(duì)王毅課題組通過光氧化還原活性鎢和鎳接力催化，將輕質(zhì)烷烴與胺/酰胺親電試劑快速合成C(sp3)-N 鍵，同時(shí)結(jié)合連續(xù)流光電化學(xué)反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)了輕質(zhì)烷烴的直接胺化。

在過去的十年中，將烷烴轉(zhuǎn)化為高價(jià)值化學(xué)品一直是有機(jī)合成研究熱點(diǎn)。其中，C-N鍵的構(gòu)建是主要任務(wù)之一。脂肪族胺廣泛存在于天然產(chǎn)物、治療藥物、農(nóng)用化學(xué)品和材料科學(xué)中?；诖?，一些向烷烴分子中引入氮原子的方法已經(jīng)被報(bào)道。目前，輕質(zhì)烷烴的胺化主要有兩種策略。

首先是利用含有不飽和鍵的胺試劑（如偶氮、硝基等）與烷基自由基反應(yīng)，通過自由基捕獲實(shí)現(xiàn)C-N鍵的構(gòu)建。另外一種是通過過渡金屬催化的C(sp3)-H鍵胺化反應(yīng)，主要經(jīng)歷金屬亞胺中間體。然而，通過高價(jià)鎳復(fù)合物中間體還原消除實(shí)現(xiàn)C(sp3)-N 鍵的構(gòu)建還未見報(bào)道。

近期，南京大學(xué)化學(xué)院潘毅團(tuán)隊(duì)王毅課題組報(bào)道了一種簡(jiǎn)便高效的C-N鍵的合成方法。光激發(fā)下，通過多聚塢酸鹽選擇性的攫取烷烴的C-H鍵，產(chǎn)生烷基自由基。隨后產(chǎn)生烷基鎳(I)物種。鎳(I)物種與親電胺試劑氧化加成得到關(guān)鍵中間體C-Ni(III)-N。通過還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物。該研究結(jié)果發(fā)表在 ACS Catal. 2022, DOI:10.1021/acscatal.2c03456。

首先，作者通過對(duì)添加劑，鎳催化劑，光催化劑及溶劑得優(yōu)化后，確定了多聚塢酸鹽、無(wú)水碘化鎳，氯化鋰和叔丁醇乙腈混合溶劑的條件下具有較好的反應(yīng)性。在最優(yōu)的反應(yīng)條件下，作者試驗(yàn)了各種非活化的烷烴底物范圍。無(wú)論是烷烴的胺化還是酰胺化，對(duì)于環(huán)狀烷烴都具有較好的反應(yīng)性，同時(shí)，具有較好的位置選擇性和官能團(tuán)兼容性。對(duì)于酰胺化反應(yīng)，同時(shí)適用于活化位點(diǎn)的胺化，例如烯丙基位，芐基位。

隨后，作者又試驗(yàn)了親電胺試劑的底物適用范圍。該反應(yīng)體系同樣適用于各種基團(tuán)取代的親電胺試劑。具有吸電子和給電子取代基的胺親電子試劑在反應(yīng)中是可以兼容的，甲基(23）、鹵素(24、28、30) 、芳基(25)、甲氧基(27)、甲磺酸酯(29)和三氟甲基(31)等官能團(tuán)在C-N 交叉鍵偶聯(lián)反應(yīng)過程中保持完整，雜環(huán)底物也以中等產(chǎn)率得到產(chǎn)物(32)。

具有不同取代基的二惡唑酮（吸電子和供電子取代基）在反應(yīng)中是可以兼容的，雜環(huán)（呋喃）取代的親電試劑也能得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。為了進(jìn)一步擴(kuò)展反應(yīng)的可行性，天然產(chǎn)物和藥物分子鏈接的分子在標(biāo)準(zhǔn)條件下可以以中等收率得到酰胺化產(chǎn)物。

考慮到原子經(jīng)濟(jì)性問題，作者通過對(duì)反應(yīng)副產(chǎn)物的分離，能以91%的回收率得到金剛烷甲酸。值得注意的是金剛烷甲酸是合成親電胺試劑的起始原料。從表觀來(lái)看，整個(gè)反應(yīng)原子利用率極高。對(duì)于酰胺化反應(yīng)來(lái)說，唯一的副產(chǎn)物是二氧化碳。所以綜上來(lái)看，這種方法簡(jiǎn)潔高效，原子利用率較高。

為了驗(yàn)證該反應(yīng)工業(yè)放大的可行性，作者采用PER-10連續(xù)流光電化學(xué)反應(yīng)器（深圳市一正科技有限公司）探究了實(shí)驗(yàn)室條件下的流動(dòng)相反應(yīng)過程。當(dāng)反應(yīng)液以0.2 mL/min的流速流動(dòng)時(shí)，反應(yīng)物的實(shí)際停留時(shí)間為15 min，能以43%的產(chǎn)率得到目標(biāo)化合物。

PER-10連續(xù)流光電化學(xué)反應(yīng)器（深圳市一正科技有限公司）

當(dāng)降低反應(yīng)液流速，以0.1 mL/min的流速時(shí)，相應(yīng)的停留時(shí)間為30 min，以71%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。親電胺試劑的轉(zhuǎn)化率為87%。繼續(xù)降低流速，當(dāng)以0.05 mL/min的流速時(shí)，親電胺試劑的轉(zhuǎn)化率達(dá)到了100%，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率為82%，相應(yīng)的產(chǎn)物生成率為0.25 mmol/h。這為后續(xù)的工業(yè)放大研究提供了初步的探究。

PER-10連續(xù)流光電化學(xué)反應(yīng)器（深圳市一正科技有限公司）

【結(jié) 論】

隨后，作者做了一系列機(jī)理驗(yàn)證得出以下結(jié)論：

1. 通過自由基抑制劑證明反應(yīng)可能經(jīng)歷自由基過程

2. 光的開關(guān)實(shí)驗(yàn)證明了光照對(duì)于反應(yīng)是必需的

3. 通過KIE實(shí)驗(yàn)以及各組分的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)分析，驗(yàn)證了催化劑的再生是限制反應(yīng)速率的主要因素

4. 在光照下，激發(fā)態(tài)光催化劑從烷烴中提取氫原子得到還原態(tài)光催化劑和烷基自由基R·

5. 被光催化劑還原的Ni(I)物種得到Ni(0)物質(zhì)，它捕獲烷基自由基得到Ni(I)-烷基物種

6. 二惡唑酮與Ni(I)-烷基物種的配位形成 Ni 配合物，其轉(zhuǎn)化為親電金屬亞胺物種，并釋放分子CO2

7. 氮烯插入得到Ni-酰胺復(fù)合物 E，它很容易質(zhì)子化得到產(chǎn)物和Ni(I)并用于下一個(gè)循環(huán)

相關(guān)成果近期在線發(fā)表于ACS catalysis。詳細(xì)內(nèi)容見：Photoexcited Direct Amination/Amidation of Inert C(sp3)?H Bonds via Tungsten?Nickel Catalytic Relay. Doi: 10.1021/acscatal.2c03456

案例原文：/include/upload/kind/file/20220914/20220914140046_4478.pdf

【一正科技簡(jiǎn)介】

一正科技成立于 2006 年，作為深圳市高新技術(shù)企業(yè)、國(guó)家高新技術(shù)企業(yè)和深圳市高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)協(xié)會(huì)會(huì)員單位，2015 年公司通過了 ISO 9001 認(rèn)證，具有 Ezone 自主品牌。一正科技注重自有知識(shí)產(chǎn)品的申請(qǐng)和保護(hù)，已取得了 10 項(xiàng)實(shí)用新型專利及 4 項(xiàng)發(fā)明專利。開發(fā)了微通道固定床反應(yīng)器、連續(xù)流光電催化反應(yīng)器等裝置并在市場(chǎng)上得到良好的反饋，用戶遍布高校研究院和藥企、精細(xì)化工企業(yè)。

作為荷蘭Chemtrix微通道反應(yīng)器（適合液液氣液快速反應(yīng)），英國(guó)AM連續(xù)多級(jí)攪拌反應(yīng)器（適合氣液固多相慢反應(yīng)），瑞典SpinChem旋轉(zhuǎn)床反應(yīng)器（酶催化，固定化酶，催化劑需要回收的反應(yīng)），澳大利亞CSIRO催化劑固定化連續(xù)反應(yīng)器（適合催化劑固定的連續(xù)流反應(yīng)），比利時(shí)Creaflow光催化反應(yīng)器（氣液固光催化反應(yīng)），英國(guó)C-Tech電化學(xué)連續(xù)反應(yīng)器，英國(guó)Nitech連續(xù)結(jié)晶器，德國(guó)CINC連續(xù)萃取分離器，英國(guó)AWL連續(xù)過濾器在中國(guó)區(qū)的獨(dú)家代理商和技術(shù)服務(wù)商，深圳市一正科技有限公司為廣大高校和企業(yè)提供連續(xù)合成、在線萃取、連續(xù)結(jié)晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續(xù)工藝解決方案。

公司與復(fù)旦大學(xué)、南京大學(xué)、中山大學(xué)、華東理工大學(xué)、南京工業(yè)大學(xué)、浙江工業(yè)大學(xué)、河北工業(yè)大學(xué)等高校研究機(jī)構(gòu)合作成立微通道連續(xù)流化學(xué)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，致力于推動(dòng)連續(xù)流工藝在有機(jī)合成、精細(xì)化工、制藥行業(yè)、能源材料、食品飲料等領(lǐng)域的應(yīng)用，合作實(shí)驗(yàn)室可以為客戶的傳統(tǒng)間歇釜式工藝在連續(xù)流工藝上的轉(zhuǎn)變提供工藝驗(yàn)證、連續(xù)流工藝開發(fā)工作，促進(jìn)制藥及精細(xì)化工企業(yè)由傳統(tǒng)間歇工藝向綠色、安全、快速、經(jīng)濟(jì)的連續(xù)工藝轉(zhuǎn)變。

公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺(tái)州、江蘇南京合作組建了連續(xù)流微通道工業(yè)化應(yīng)用技術(shù)中心（以下簡(jiǎn)稱“工業(yè)化技術(shù)中心”），旨在打造集連續(xù)流微通道工藝開發(fā)、中試試驗(yàn)、工業(yè)化驗(yàn)證、技術(shù)交流于一體的綜合性連續(xù)流微通道應(yīng)用技術(shù)服務(wù)中心，以為廣大生物醫(yī)藥企業(yè)、化工類企業(yè)提供專業(yè)、完善的智能化連續(xù)流工藝整套系統(tǒng)解決方案及一流的技術(shù)服務(wù)方案。

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